近 20多年來，隨著生物科學技術的飛速發(fā)展，心臟標志物領域出現(xiàn)以肌鈣蛋白（cTn）為核心、肌紅蛋白、高敏 C-反應蛋白（ hsCRP）、利鈉肽（ BNP）等為代表的一系列新標志物，促進了心血管病診斷水平的提高，也使鑒別診斷、判斷預后的能力大大提高。
特別是肌鈣蛋白的檢測出現(xiàn)后，臨床提出急性冠狀動脈綜合征，擴展了診斷治療觀念，促進了急性心肌梗死新標準的建立。因此，當代國際心血管病的頂級權威學者Braunwald于 2006年在 NATURE上發(fā)表《心臟標志物，當代狀況報告》一文提出 20年來心血管病領域最令人激動的發(fā)現(xiàn)均與心臟標志物相關。 1999年ESC / ACC / AHA提出新的心肌梗死診斷標準，在臨床缺血癥狀、心電圖病理性 Q波、缺血性 ST段抬高或壓低及冠狀動脈檢查異常的診斷標準上，增加了“cTn典型上升和逐漸下降”，突出了cTn的地位。2007年 ESC/ ACC /AHA和 WHF組成工作組發(fā)布“心肌梗死全球統(tǒng)一定義”。我國心血管病學分會及中華心血管病雜志編委會專家研討會亦一致同意采用統(tǒng)一定義。2007年急性心肌梗死新定義公布，心臟標志物再次改寫急性心肌梗死定義。從此，Harvey五指法之一的實驗室檢查，作為心臟標志物的肌鈣蛋白由輔助診斷成為核心，其內(nèi)涵和外延不斷發(fā)展。其它心臟標志物按其反應的病理機制亦迅速推動心血管病領域的發(fā)展。
目前臨床檢測的心臟標志物可分為 5大類：包括 cTn、肌酸激酶同功酶（CK-MB）、肌紅蛋白、缺血修飾蛋白（IMA）。
一、心肌缺血壞死的標志物
1. cTn
臨床心肌缺血壞死診斷中應用的兩類生化標志物：①早期標志物，指癥狀出現(xiàn)后 6h內(nèi)血中標志物就有升高，肌紅蛋白在發(fā)病后 2h就有升高，但特異性不高。CK-MB也可作為早期標志物，一般 3~8h升高。②確定標志物，發(fā)病后 6~9h出現(xiàn)增高，并持續(xù)數(shù)天，對心肌損傷的敏感性和特異性較高。
發(fā)病后 cTn出現(xiàn)較早（4~12h），并持續(xù) 4~10d，目前存在更敏感的 cTn。一項研究報告指出，患者 3h內(nèi)發(fā)生胸痛，懷疑急性心肌梗死，以 cTnI≥0.04μg/L為切點，陰性預測值 84.1%，陽性預測值 86.7%，為目前心肌缺血壞死最好的標志物。 cTn是心肌肌元纖維細絲上的調(diào)節(jié)收縮蛋白，主要由 cTnI, cTnC, cTnT3個亞單位組成，血清中濃度很低，當心肌細胞受損后它能快速持續(xù)釋放入血中，血清濃度可成倍升高。因此，對心肌壞死具有高度敏感性。cTnI和 cTnT還有高度的心肌特異性，在檢測心肌損傷時的臨床價值相同。
cTnC與鈣離子結(jié)合存在于骨骼肌及心肌，無心肌特異性。
心肌缺血壞死標志物的測定在臨床急性冠狀動脈綜合征的診斷中至關重要。急性冠狀動脈綜合征是冠狀動脈內(nèi)斑塊破裂后急性心肌缺血引起的多種臨床綜合征，患病率、致死及致殘率高，因此，對非創(chuàng)傷性胸痛患者需要迅速作出判斷。根據(jù)心電圖改變，可分為 ST段抬高型心肌梗死（ STEMI）和非 ST段抬高型心肌梗死（ NSTEMI），表現(xiàn)為 ST段下降，T波改變，或者心電圖未見異常；STEMI及 NSTEMI治療上有實質(zhì)性差異，必須正確判定。非 ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征（ NSTEACS）分為 NSTEMI及不穩(wěn)定型心絞痛，兩者有共同的發(fā)病機制及類似的臨床表現(xiàn)，但前者缺血強度更大、時間更長并引起不可逆心肌損害，臨床依據(jù)心肌損傷標志物來判定，包括 cTnI、cTnT、CK-MB及肌紅蛋白。STEMI與 NSTACS患者的死亡、反復缺血事件發(fā)生率有顯著差異。早期診斷及治療能減少心肌損傷范圍，作出危險分層，迅速診斷并開始靶向治療，是當前臨床研究領域的重點。
2.CK-MB
CK存在于人體心臟、骨骼肌及腦組織的細胞質(zhì)和線粒體中，與細胞內(nèi)能量轉(zhuǎn)運、肌肉收縮有直接關系，橫紋肌中含量豐富，其次為心肌、腦、神經(jīng)組織和平滑肌，這些組織的損傷均會使血液中CK升高。CK的同工酶有 CK-MB、CK-BB和 CK-MM3個，分別存在于心、腦和肌肉。急性心肌梗死時血中CK-MB可顯著升高，而肝腎疾病、肺梗死或溶血等情況 CK-MB均不升高。一般急性心肌梗死患者心肌損傷 3~8h后 CK-MB升高，16~24h達高峰，可升高10~20倍，是幾個酶中升高最早，幅度最大的，而 3d后基本恢復正常。1979年 WHO制訂的急性心肌梗死 3條標準中CK-MB的變化是其中之一，其被作為診斷急性心肌梗死的金標準沿用至今。CK-MB可作為診斷急性心肌梗死早期標志物，但特異性、敏感性不及 cTnT或cTnI，因骨骼肌損傷或圍手術期 CK-MB也可升高。連續(xù)監(jiān)測 CK-MB，其特征性的升高與下降對急性心肌梗死的診斷有特異性。
3.肌紅蛋白
肌紅蛋白是一種含血紅素的呼吸蛋白質(zhì)，在人橫紋肌、心、腦中含量豐富，心肌受損、缺氧、損傷后小分子量的肌紅蛋白（分子量 7800）迅速釋放入血液，1h左右血清濃度即升高，并可在 6~9h達高峰，較 CK-MB的釋放早 3~6h。與CK一樣，骨骼肌含大量肌紅蛋白，骨骼肌損傷的患者血清中肌紅蛋白也升高，降低了其特異性，所以診斷心肌梗死時其臨床價值主要是排除心肌梗死（陰性結(jié)果）。單憑肌紅蛋白的升高不足以判定急性心肌梗死，應6h后測肌鈣蛋白。
4. IMA
新近發(fā)現(xiàn)的標志物，有報道心肌缺血時，人血清白蛋白與鈷的結(jié)合能力下降，在不穩(wěn)定性心絞痛患者中可發(fā)現(xiàn)，非鈷結(jié)合的蛋白（即 IMA）升高，敏感性91%。但檢測心肌梗死的敏感性低，肌肉缺血、低白蛋白 ,體力活動均會影響 IMA。現(xiàn)美國 FDA批準此標志物可用于在cTn陰性及心電圖正常的患者中排除心肌缺血，國內(nèi)未見報道。
二、血流動力學障礙的標志物
1.BNP及N末端腦鈉肽（NT-proBNP）
二者主要是心室壁張力增加時從心肌細胞釋放，是心功能障礙時最敏感和特異的指標之一，BNP具有劃時代的意義。作為心力衰竭診斷的唯一實驗室指標及客觀指標被ESC / ACC / AHA及美國臨床生化學院納入診斷標準或指南中，ESC 2008及 ACC 2009修訂心力衰竭診斷指南均強調(diào)BNP的作用。兩者在生物學方面有所差異，如體外穩(wěn)定性，但均有相似的應用價值。BNP與 NT-proBNP比值（BNP / NT-proBNP）受腎功能影響較小，同時 BNP / NT-proBNP是急性冠狀動脈綜合征患者死亡最有力的預測指標之一。急性心肌梗死時 BNP /NT-proBNP升高包括心肌收縮功能障礙、心室舒張功能受損及心肌擊昏的心臟前負荷增加所致；在不穩(wěn)定型心絞痛、NSTEMI及 STEMI患者中其升高與死亡率密切相關，提示心肌缺血即使沒有壞死也可釋放 BNP。所以 BNP /NT-proBNP不僅是血流動力學障礙的指標，也可作為心肌缺血指標，已為多項研究證實。
BNP在血漿中的迅速升高與心肌梗死范圍成比例，所以有預后意義。Lemos等（2001，NEJM）報道 1 600例 NSTEACS患者 BNP在最低 4分位時死亡率＜1%，但最高分位時死亡率為15%（P＜0.0001）。BNP預后價值與死亡率之間關系，獨立于年齡、腎功能不全及左心室功能障礙等危險參數(shù)，并可作為 cTn的補充。
NT-proBNP在前壁心肌梗死后呈雙相性表現(xiàn)，急性冠狀動脈綜合征患者常在入院時升高，其晚峰與預后不良相關。BNP /NT-proBNP是急性冠狀動脈綜合征患者死亡的最有力預測指標之一。同時 BNP/ NT-proBNP也是心肌缺血主要標志物之一，如果 cTn陰性患者 BNP / NT-proBNP水平較高，預示隨后 cTn水平將會升高；若非典型胸痛患者心電圖無變化， cTn未升高，但 BNP水平低于 100mg/L，即表示心血管事件風險很低；急性冠狀動脈綜合征患者即使 cTn為陰性，高BNP水平是死亡預測指標，如果進行性升高，則表示急性心力衰竭即將到來。BNP也可用以判斷治療效果，有學者報道BNP在失代償心力衰竭及心臟瓣膜疾病中的應用，在抗急性心力衰竭藥物治療后 5d BNP下降＞30%，預示存活率大大提高。BNP對二尖瓣反流的嚴重度判斷也有幫助。
2.炎癥指標包括
hsCRP、髓過氧化物酶（MPO）、細胞因子。炎癥過程參與動脈粥樣硬化斑塊的形成，并使易損斑塊不穩(wěn)定，導致急性冠狀動脈綜合征。因此，一些炎癥介質(zhì)可作為首次急性冠狀動脈綜合征事件風險及急性冠狀動脈綜合征后并發(fā)癥的預測指標。
（1）hsCRP。多項臨床實驗證明 hsCRP對急性冠狀動脈綜合征、STEMI及 NSTEACS患者均有預后判斷能力。且 cTn陰性患者 hsCRP有額外預后價值，其預后信息獨立于臨床病史及心電圖資料。美國國家臨床生化科學院將之包括在危險分層中，推薦級別為Ⅱa。
（2）脂蛋白相關磷脂酶 A2（LP-PLA2）。LP-PLA2-2¬PDF 文件使用 "pdfFactory Pro" 試用版本創(chuàng)建 www.fineprint.cn是促進動脈斑塊形成中的重要炎癥介質(zhì)，可預測心血管事件的發(fā)生率，獨立于其他傳統(tǒng)危險因素。有研究報道，血漿中LP-PLA2升高預示有斑塊形成和（或）破裂的危險性，其患冠心病的危險較其他人高 37%。在鑒別高危患者方面，LP-PLA2與 hsCRP相互補充，聯(lián)合檢測可提高預測冠心病的價值。
（3）其他白介素 6、MPO。后者在冠狀動脈床激活時從白細胞中釋放出來。
三、心臟標志物的聯(lián)合應用
多種心臟標志物聯(lián)用可診斷或鑒別診斷癥狀類似的不同心臟病，如急診胸痛、呼吸困難、可疑心臟病發(fā)作、肺栓塞、肺部疾病惡化、主動脈夾層等。一些心臟標志物本身有不同的靈敏度和特異性。急性心肌梗死胸痛發(fā)病6h以內(nèi)，多用早期標志物如肌紅蛋白、CK-MB與確診標志物 cTn聯(lián)用，以快速鑒別胸痛患者，迅速給予治療。
對心血管事件進行危險評估時，可將反映不同病理機制的生物標志物聯(lián)用，如 cTn與 hsCRP、BNP或NT-proBNP中的一種或幾種，以提高對心血管事件危險評估水平。Sabatine等（Circulation，2002）報道顯示 cTn、hsCRP及BNP指標升高均對死亡、心肌梗死或心力衰竭有獨立預測價值。
綜上所述，目前檢測心臟生物標記物可用于輔助一級預防及篩查，并可用于心血管病診斷、預后及治療策略的選擇；生物標記物可無創(chuàng)性觀察急性冠狀動脈綜合征的內(nèi)在原因及結(jié)果，因早期診斷及治療可減少心肌損傷，并可用于心肌缺血患者危險分層；聯(lián)用多項標記物可增加其判斷預后的價值。
甘公網(wǎng)安備 62010202000821號
老年病科
用戶登錄
還沒有賬號？
立即注冊