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    聯(lián)合藥物治療的理論依據(jù)

    PAH發(fā)病機制尚不完全明確，存在多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常包括內(nèi)皮素、一氧化氮（NO）及前列環(huán)素通路異常等，表現(xiàn)為內(nèi)皮素-1過度表達，前列環(huán)素和NO水平降低，導(dǎo)致肺血管收縮與舒張的失平衡以及血管重構(gòu)。

    聯(lián)合治療的效應(yīng)不是單藥治療簡單的疊加，針對不同發(fā)病機制的藥物聯(lián)合存在協(xié)同作用。有研究提示，內(nèi)皮素-1可通過內(nèi)皮素A受體減少NO的產(chǎn)生。內(nèi)皮素受體拮抗劑可增加PAH患者NO的生成，刺激內(nèi)皮素B受體可導(dǎo)致NO的釋放，并有利于內(nèi)皮素-1的清除。5型磷酸二酯酶抑制劑可抑制5型磷酸二酯酶，減少環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）水解，從而提高cGMP濃度，增強NO依賴性cGMP介導(dǎo)的肺血管舒張反應(yīng)，抑制cGMP的降解。因此內(nèi)皮素受體拮抗劑，特別是內(nèi)皮素A受體拮抗劑與5型磷酸二酯酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用可協(xié)同調(diào)節(jié)NO信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。

     前列環(huán)素類藥物與5型磷酸二酯酶抑制劑的聯(lián)合也存在協(xié)同作用。前列環(huán)素通過環(huán)磷酸腺苷（cAMP）發(fā)揮擴張血管作用，5型磷酸二酯酶抑制劑可提高cGMP濃度，后者可通過不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間的“交叉對話”作用抑制具有降解cAMP效應(yīng)的3、4型磷酸二酯酶，從而提高前列環(huán)素通路cAMP的濃度。前列環(huán)素不僅具有舒張肺血管平滑肌、抑制平滑肌生長及抗血小板聚集作用，還可促進內(nèi)皮細胞釋放NO。前列環(huán)素類藥物與5型磷酸二酯酶抑制劑的聯(lián)合是有吸引力的聯(lián)合治療方案。

    聯(lián)合藥物治療通過干預(yù)PAH病理生理過程的不同靶點，充分發(fā)揮藥物的最大療效及協(xié)同作用，使無效或療效下降的治療變?yōu)橛行У闹委煟谶_到良好治療效果的同時，減少單藥劑量，降低藥物毒性。

    聯(lián)合藥物治療的循證醫(yī)學證據(jù)

    目前PAH聯(lián)合藥物治療的常見方案有前列環(huán)素類藥物聯(lián)合內(nèi)皮素受體拮抗劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑聯(lián)合5型磷酸二酯酶抑制劑、前列環(huán)素類藥物聯(lián)合5型磷酸二酯酶抑制劑及三藥聯(lián)合治療。

    前列環(huán)素類藥物聯(lián)合內(nèi)皮素受體拮抗劑

    依前列醇與波生坦聯(lián)合的BREATH-2研究、伊洛前列素與波生坦聯(lián)合的COMBI研究和STEP研究、曲前列素與波生坦聯(lián)合的TRIUMPH-1研究均為前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，觀察指標是6分鐘步行距離、功能分級、臨床惡化時間、肺血管阻力和平均肺動脈壓等。僅STEP研究證實，伊洛前列素與波生坦聯(lián)合治療PAH在6分鐘步行距離、功能分級、臨床惡化時間、肺血管阻力和平均肺動脈壓等方面與安慰劑比較有統(tǒng)計學意義，而其他研究僅顯示各項指標有改善的趨勢，可減少藥物用量以及藥物副反應(yīng)。

    內(nèi)皮素受體拮抗劑聯(lián)合5型磷酸二酯酶抑制劑

    EARLY隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心研究探索了波生坦在WHO分級Ⅱ級PAH患者使用的有效性和安全性。結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用西地那非與波生坦的患者，其肺血管阻力較基線下降20.4%（P=0.0478）。最近發(fā)表的PHIRST研究納入405例PAH患者，其中53%的患者在波生坦的基礎(chǔ)上應(yīng)用他達拉非。波生坦聯(lián)合他達拉非治療的患者6分鐘步行距離有改善的趨勢，但無統(tǒng)計學意義。COMPASS-2隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床研究旨在探索口服西地那非基礎(chǔ)上加用波生坦與單獨應(yīng)用西地那非對PAH病死率的影響，將進一步提供聯(lián)合治療的證據(jù)，目前該研究正在進行中。

    前列環(huán)素類藥物聯(lián)合5型磷酸二酯酶抑制劑

    Simonneau等人進行的PACES研究，評價長期靜脈使用依前列醇的患者加入西地那非治療PAH的有效性和安全性。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組6分鐘步行距離增加，平均肺動脈壓力和肺血管阻力下降，心輸出量增加，臨床惡化時間推遲。Wilkens等人觀察吸入伊洛前列素及西地那非對5例特發(fā)性PAH患者的急性期效應(yīng)，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療后心輸出量增加，肺血管阻力有進一步降低的趨勢。Ghofrani進一步研究了應(yīng)用伊洛前列素基礎(chǔ)上，加用西地那非治療嚴重PAH患者的長期效果。結(jié)果顯示，各項指標明顯改善。Gomberg-Maitland研究發(fā)現(xiàn)，長期接受皮下曲前列素治療且病情穩(wěn)定的PAH患者，加用西地那非治療，其NYHA心功能分級有好轉(zhuǎn)趨勢。

    三藥聯(lián)合治療

    Catapano-Minotti報道了一例應(yīng)用波生坦、伊洛前列環(huán)素及西地那非治療硬皮病相關(guān)性PAH患者的效果。對于對傳統(tǒng)治療無效的嚴重PAH患者，聯(lián)合不同作用機制的藥物治療可改善患者癥狀，作為肺和/或心移植的過渡治療。Jacobs等人對于已接受波生坦或波生坦與西地那非治療的特發(fā)性PAH患者，加用前列環(huán)素類藥物治療，結(jié)果表明，聯(lián)合治療增加患者6分鐘步行距離，提示當口服肺動脈高壓特異性治療出現(xiàn)臨床惡化時，加用前列環(huán)素類藥物是有效的。

    聯(lián)合藥物治療的問題及前景

    盡管目前研究已經(jīng)初步顯示出聯(lián)合治療的優(yōu)越性，但大部分研究為開放觀察研究，樣本例數(shù)較少，結(jié)果分析受多種因素影響。目前，仍然有許多問題有待解決，包括聯(lián)合藥物方案的選擇、時機及效價比均是未來研究的熱點。正在探索的抑制增殖、促進凋亡、抗炎癥性、促血管再生的藥物有望進一步改善PAH的預(yù)后，新的藥物層出不窮，擴張肺血管藥物及抗血管重構(gòu)藥物之間的聯(lián)合倍受關(guān)注。可以預(yù)見，隨著隨機、雙盲、對照、多中心臨床研究的廣泛開展，將不斷獲得聯(lián)合治療的循證醫(yī)學證據(jù)，PAH患者的生存率和生存質(zhì)量必將進一步得到改善。