51吃瓜网 视频,51吃瓜网 网址|51吃瓜网 往期视频_51吃瓜网 在线限时分享

    過去10年中獲得的大量循證醫(yī)學證據(jù)充分證明了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）治療心血管病的價值。ACEI已被推薦用于高血壓、心力衰竭、冠心病、心肌梗死的治療及高危人群的二級預(yù)防，并寫入國內(nèi)外指南之中。但是，在臨床實踐與指南之間仍存在不小的差距。在指南明確列為Ⅰ類適應(yīng)證的情況下，ACEI在日常臨床實踐中應(yīng)用仍遠遠不夠，且劑量不足。本專家共識的編寫目的，在于將ACEI用于心血管疾病的理念以及在不同臨床情況下應(yīng)用的證據(jù)和使用方法等歸納為一個共識性文件，供臨床醫(yī)師決策時參考，以進一步改善我國廣大臨床工作者臨床應(yīng)用ACEI的狀況，使患者得到更好的治療。

    本專家共識文件是由中華醫(yī)學會心血管病學分會和中華心血管病雜志編輯委員會組織的專家組，在認真分析ACEI臨床應(yīng)用循證醫(yī)學證據(jù)的基礎(chǔ)上，結(jié)合我國具體情況，并參考歐洲心臟病學會關(guān)于ACEI在心血管病應(yīng)用的專家共識^[1]，經(jīng)充分討論，達成共識后編寫的。

    為了使讀者清晰地了解某一診療措施的價值或意義，本共識文件采用國際通用的方式，對有關(guān)適應(yīng)證作了推薦分類和證據(jù)水平的分級。

    推薦內(nèi)容的分類：Ⅰ類：已證實和（或）一致認為某診療措施有益、有用和有效。Ⅱ類：關(guān)于某診療措施有用性和有效性的證據(jù)尚不一致或存在不同觀點。其中Ⅱa類指有關(guān)證據(jù)和（或）觀點傾向于有用和（或）有效，Ⅱb類指有關(guān)證據(jù)和（或）觀點尚不能充分說明有用和有效。Ⅲ類：已證實或一致認為某診療措施無用和無效，在有些病例中可能有害，不推薦使用。

    證據(jù)水平的分級：A級為證據(jù)來自多項隨機臨床試驗或多項匯總分析，B級為證據(jù)來自單項隨機臨床試驗或非隨機研究，C級為專家共識和（或）證據(jù)來自小型研究。 

    一、 定義

    ACEI是通過競爭性地抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）而發(fā)揮作用的一類藥物。ACE是一種非特異的酶，除可使血管緊張素Ⅰ(Ang Ⅰ)轉(zhuǎn)換成血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)外，還催化緩激肽等肽類擴血管物質(zhì)的降解。因此，在ACE的作用下，循環(huán)和組織中的Ang Ⅱ濃度增高、緩激肽水平降低。

    Ang Ⅱ的作用非常廣泛，包括收縮血管，刺激去甲腎上腺素、腎上腺素、醛固酮、加壓素、內(nèi)皮素-1和促腎上腺皮質(zhì)激素等的釋放，增加交感神經(jīng)活性，刺激血小板黏附和聚集，增加黏附分子（如P-選擇素）、趨化蛋白、細胞因子（如白介素-6）和纖溶酶原激活劑抑制物-1（PAI-1）的表達，抑制內(nèi)皮細胞的一氧化氮合酶，促進心肌細胞肥大，刺激血管平滑肌細胞移行和增生，增加細胞外基質(zhì)蛋白及金屬蛋白酶的合成，增加多種生長因子的生成，加速動脈粥樣硬化等。

    二、分類

    ACEI可根據(jù)其與ACE分子表面鋅原子相結(jié)合的活性基團而分成巰基類、羧基類和膦酸基類等三類（表1）。

 

表1 常用ACEI的藥理學特性

注：^a：肌酐清除率（CrCl）=10~30 ml/min時；   ^b ：也可將每日劑量等分成2次服用

    三、藥代動力學特點

    各種ACEI的吸收率變化很大（25%~75%），食物不影響吸收，或可減慢吸收速率、但不影響吸收量；口服后血藥濃度達峰時間為1~10 h。大多數(shù)ACEI及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎排泄，故腎功能異常時（肌酐清除率￡30 ml/min）需要調(diào)小劑量；福辛普利、佐芬普利和螺普利平衡地經(jīng)肝和腎排泄，腎功能異常時一般無需調(diào)整劑量。表1中的半衰期數(shù)據(jù)僅供參考，因為文獻中有不同報道，且ACEI吸收后與組織ACE結(jié)合，以后又可逐漸脫離出來，形成較長的終末相半衰期。

    四、作用機制

    ACEI能競爭性地阻斷Ang Ⅰ轉(zhuǎn)化為Ang Ⅱ，從而降低循環(huán)和局部的Ang Ⅱ水平。ACEI可增高緩激肽的水平，增加一氧化氮和有血管活性的前列腺素（前列環(huán)素和前列腺素E₂）的釋放。ACEI還能阻斷血管緊張素1-7的降解，使其水平增加，從而通過加強刺激血管緊張素1-7受體，進一步起到擴張血管及抗增生作用。

    各種ACEI制劑的作用機制相同，故在總體上可能具有類效應(yīng)。但是各種制劑與組織中ACE結(jié)合的親合力不同、藥代動力學特性也有差別，因此有人認為會導致組織濃度的明顯差異和不同的臨床效果。但是，這些差異的臨床相關(guān)性還沒有得到證實，對ACEI制劑的選擇和劑量應(yīng)當以臨床試驗結(jié)果為基礎(chǔ)。

    五、ACEI的作用

    1.血液動力學作用：ACEI降低總體外周血管阻力，促進尿鈉排泄，但是對心率幾乎無影響。在血壓正常人群和無慢性心力衰竭的高血壓患者中，ACEI對心排血量或肺毛細血管楔壓幾乎沒有影響。ACEI能逆轉(zhuǎn)高血壓患者的心臟肥厚，改善血壓正常的冠心病患者、高血壓、2型糖尿病和心力衰竭患者的內(nèi)皮功能異常。

    在慢性心力衰竭患者中，ACEI可誘導靜脈和動脈的血管舒張。靜脈舒張可增加外周靜脈容量，降低右心房壓力、肺動脈壓力、毛細血管楔壓、以及左心室充盈容量和壓力，從而迅速減輕肺充血；動脈舒張則減少外周血管阻力，并增加心排血量。

    2．神經(jīng)激素作用：短期應(yīng)用ACEI治療會伴隨Ang Ⅱ和醛固酮水平的下降，降低血漿腎上腺素、去甲腎上腺素和垂體后葉加壓素的水平。長期應(yīng)用ACEI時，由于通過非血管緊張素介導的替代途徑（例如糜酶）被激活，Ang Ⅱ和醛固酮水平有恢復至治療前的趨勢（醛固酮“逃逸”現(xiàn)象）。另一方面，ACEI能增加緩激肽、血管緊張素1-7、前列環(huán)素和一氧化氮的水平，這可部分解釋其擴張血管、抗血栓以及抗增生作用的持續(xù)存在。

    3．抗增生作用：ACEI有抗增生作用（減輕血管和心臟的肥厚以及細胞外基質(zhì)的增生），還可以減輕心肌梗死后的心室重構(gòu)。ACEI逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)主要通過以下機制：降低心室前、后負荷，抑制Ang Ⅱ的增生作用和交感神經(jīng)活性，抑制醛固酮誘導的心臟肥厚、間質(zhì)和血管周圍纖維化。對肥厚的心臟，ACEI可以減輕肥厚程度，并改善舒張功能。ACEI還能夠預(yù)防壓力負荷過重心臟的心肌細胞凋亡。

    4．對腎臟的作用：ACEI能降低腎血管阻力，增加腎臟血流，促進鈉和水的排泄。其擴張腎小球出球小動脈的作用超過擴張入球小動脈的作用，因此腎小球濾過率保持不變或者輕度下降。ACEI能夠預(yù)防糖尿病患者微量白蛋白尿進展成為大量蛋白尿并延緩腎功能損害的進展，對各種非糖尿病腎病患者也有類似作用。

    5．對纖維蛋白溶解平衡的影響：ACEI能降低PAI-1的濃度以及PAI-1與組織纖溶酶原激活劑的摩爾比值，增加一氧化氮和前列環(huán)素的生成，拮抗Ang Ⅱ誘導的血小板凝集。

    6．其他作用：在動物模型中，ACEI能延緩動脈粥樣硬化的進展、使血管平滑肌細胞的遷移與增生下降、炎癥細胞的積聚與活性下降、氧化應(yīng)激減輕、內(nèi)皮功能改善。

    隨機臨床試驗顯示，ACEI能降低左心室功能異常或慢性心力衰竭患者的病死率和復發(fā)性心肌梗死危險。在心臟后果預(yù)防評估研究（HOPE）中^[2]，雷米普利能夠降低心血管病高危患者的死亡率和病殘率。HOPE和抗高血壓及降脂治療預(yù)防心肌梗死試驗（ALLHAT）等研究還顯示^[3]，ACEI可減少新發(fā)糖尿病。近年來有專家對一些隨機臨床試驗的患者在試驗結(jié)束后繼續(xù)進行隨訪，發(fā)現(xiàn)ACEI減少臨床終點事件的效益可以維持多年，絕對效益還有增大的趨勢^[4-6]。

    六、不良反應(yīng)

    大多數(shù)患者對ACEI耐受良好，但也可發(fā)生幾種不良反應(yīng)。

    1. 咳嗽：最常見，國外臨床試驗中約5%~10%的患者發(fā)生干咳，國內(nèi)患者咳嗽的發(fā)生率可能更高一些，但常與肺部充血或伴隨的疾病如呼吸道疾病難以區(qū)別。咳嗽并非劑量依賴性，通常發(fā)生在用藥1周至數(shù)月之內(nèi)，程度不一，夜間更為多見。咳嗽較重的患者有時需要停藥，停藥后干咳一般在1周內(nèi)基本消失。

    2.低血壓：低血壓常見，多數(shù)無癥狀。少數(shù)患者發(fā)生有癥狀的低血壓，特別是在首劑給藥或加量之后。低血壓最常見于使用大劑量利尿劑后、低鈉狀態(tài)、慢性心力衰竭等高血漿腎素活性的患者。

    3.高鉀血癥：ACEI抑制醛固酮分泌，可使血鉀濃度升高，較常見于慢性心力衰竭、老年、腎功能受損、糖尿病、補充鉀鹽或合用保鉀利尿劑、肝素或非甾體類抗炎藥物的患者。

    4.急性腎功能衰竭：ACEI用藥最初2個月可增加血尿素氮或肌酐水平，升幅<30%為預(yù)期反應(yīng)，可繼續(xù)治療；肌酐上升過高（升幅>30%~50%）為異常反應(yīng)，提示腎缺血，應(yīng)停藥，尋找缺血病因并設(shè)法排除，待肌酐正常后再用^[7]。腎功能異常患者使用ACEI，以選擇經(jīng)肝腎雙通道排泄的ACEI為好。肌酐>265 μmol/L（3 mg/dl）的患者宜慎用ACEI。

    急性腎功能衰竭多發(fā)生于心力衰竭患者過度利尿、血容量低下、低鈉血癥、雙側(cè)腎動脈狹窄、孤立腎而腎動脈狹窄以及移植腎。老年心力衰竭患者以及原有腎臟損害的患者特別需要加強監(jiān)測。

    5.蛋白尿：ACEI對腎臟病伴有蛋白尿、例如糖尿病性腎病具有明顯的腎臟保護作用，可改善腎小球內(nèi)高壓、高灌注和高濾過，可減少蛋白尿；但ACEI也可引起蛋白尿。

    6.血管性水腫：罕見，但有致命危險。癥狀不一，從輕度胃腸功能紊亂（惡心、嘔吐、腹瀉、腸絞痛）到發(fā)生喉頭水腫而呼吸困難及死亡，多發(fā)生在治療第1個月內(nèi)。停用ACEI后幾小時內(nèi)消失。

    7.胎兒畸形：妊娠中晚期孕婦服用ACEI可引起胎兒畸形，包括羊水過少、肺發(fā)育不良、胎兒生長延緩、腎臟發(fā)育障礙、新生兒無尿及新生兒死亡等。新近報道提示，妊娠初3個月中服用ACEI也有可能引起胎兒畸形^[8]。

    七、禁忌證

    血管性水腫、ACEI過敏、妊娠和雙側(cè)腎動脈狹窄為ACEI絕對禁忌證。育齡婦女可以使用ACEI，但一旦懷疑妊娠或診斷妊娠即應(yīng)停用。ACEI治療期間發(fā)生低血壓（收縮壓<90 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa）時，若患者無癥狀仍可使用。血鉀升高到>6.0 mmol/L或者血肌酐增加>50%或高于265 μmol/L（3 mg/dl）時應(yīng)停用ACEI。輕度腎功能不全（肌酐<265 mmol/L）、輕度高鉀血癥（≤6.0 mmol/L）或相對低血壓（收縮壓低至90 mm Hg）不是ACEI治療的禁忌證，但應(yīng)注意監(jiān)測腎功能。左室流出道梗阻的患者（如主動脈瓣狹窄及梗阻型肥厚性心肌病）不宜使用ACEI。

    八、藥物相互作用

    1．不利的藥物相互作用：抗酸藥物可降低ACEI生物利用度，非甾體類抗炎藥物可減少ACEI的血管擴張效應(yīng)。保鉀利尿劑、鉀鹽或含高鉀的低鹽替代品可加重ACEI引起的高鉀血癥，故應(yīng)避免此類組合。但ACEI與螺內(nèi)酯合用對嚴重心力衰竭治療有益，需臨床緊密監(jiān)測。ACEI可增加血漿地高辛濃度或血鋰水平；與促紅細胞生成素并用時，可能影響促紅細胞生成療效。

    有研究顯示，心力衰竭患者同時服用水楊酸鹽會降低ACEI的有效性，但也有匯總分析表明阿司匹林并不減少ACEI效益。大多數(shù)專家認為，在急性心肌梗死（AMI）、慢性冠心病和缺血性心肌病所致心力衰竭等患者中，聯(lián)合使用ACEI和阿司匹林的總的獲益遠遠超過單獨使用其中一種藥物。

    2．有利的藥物相互作用：ACEI常與其他降壓藥物聯(lián)用治療高血壓，尤其是與噻嗪類利尿劑聯(lián)用，除增強降壓效果外，還可減少利尿劑引起的高腎素血癥以及對血尿酸及血糖的不良影響，而排鉀利尿劑則可拮抗ACEI的高鉀傾向。ACEI與二氫吡啶類鈣拮抗劑聯(lián)用治療高血壓，可加強降壓作用并增加抗動脈粥樣硬化和靶器官保護作用。治療慢性心力衰竭時，ACEI和b受體阻滯劑有協(xié)同作用。

    ACEI在多種心血管疾病中的效益和臨床適應(yīng)證已經(jīng)明確，包括慢性心力衰竭、無癥狀的左室功能異常、AMI、高血壓和心血管病事件的高危患者。上述疾病的患者如合并糖尿病，則得益將更多。關(guān)于使用ACEI的一般建議為注意監(jiān)測血壓、腎功能和血清肌酐，從小劑量開始、逐漸上調(diào)劑量，血壓較低或心力衰竭的患者須尤其注意。

    一、慢性收縮性心力衰竭

    心力衰竭是由于任何原因的初始心肌損傷（如心肌梗死、炎癥或血液動力學負荷過重），引起心肌結(jié)構(gòu)和功能的變化以及心肌重構(gòu)，最后導致心室射血和（或）充盈功能低下，在臨床上表現(xiàn)為收縮性和（或）舒張性心力衰竭。實驗研究表明，慢性收縮性心力衰竭（以下簡稱心力衰竭）時，腎素-血管緊張素系統(tǒng)的各個組分在心肌的表達均有增加，在心肌重構(gòu)中起重要作用。ACEI是第一類證實能降低心力衰竭患者死亡率的藥物，是治療心力衰竭的基石^[9-11]。美國心臟病學院和心臟協(xié)會（ACC/AHA）的新版指南，根據(jù)疾病的發(fā)生和發(fā)展過程（從有心力衰竭高危因素、有器質(zhì)性心臟病、出現(xiàn)心力衰竭癥狀到難治性心力衰竭），將心力衰竭分成A、B、C、D四個階段，ACEI是唯一的在每個階段都推薦應(yīng)用的藥物^[11]。

    （一）循證醫(yī)學證據(jù)

    ACEI治療慢性心力衰竭至少有30多項以安慰劑為對照的隨機臨床試驗，結(jié)果幾乎完全一致。例如CONSENSUS^[12]觀察253例心功能Ⅳ級的嚴重心力衰竭患者，依那普利治療使6個月時的總死亡率下降40%，1年死亡率下降31%。左室功能異常治療研究（SOLVD-T）、急性心肌梗死雷米普利效益研究（AIRE）和第二次血管擴張劑心力衰竭試驗（VheFT II）等也顯示ACEI治療能顯著降低總死亡率^[13-15]。Garg等^[16]匯總分析32項臨床試驗共7105例心力衰竭患者，ACEI治療使總死亡率降低23%，死亡或心力衰竭惡化住院的合計發(fā)生率降低35%。進一步分析顯示^[17]，ACEI短期治療即有效、長期治療仍然有效，且效益不依賴患者的年齡、性別、是否使用利尿劑或b-受體阻滯劑。

    無癥狀的左室收縮功能異常患者同樣獲益于ACEI治療。左室功能異常預(yù)防研究（SOLVD-P）^[18]觀察4228例LVEF￡35%的無癥狀左室功能異常患者，平均隨訪37個月，依那普利組死亡和發(fā)生心力衰竭的危險降低29%。生存與心室擴大試驗（SAVE）^[19]入選2231例AMI后無癥狀的左室功能異常患者，平均隨訪42個月，卡托普利組的總死亡率降低19%。SOLVD^[5]試驗的隨訪結(jié)果顯示，心力衰竭患者在ACEI治療期間（3~4年）所得到的降低死亡率的效益，在長達12年的隨訪期間繼續(xù)存在；其中無癥狀左室功能異常患者的死亡率還有進一步降低。

    因此，所有LVEF<45%的左室收縮功能異常患者（不論有或無心力衰竭癥狀），都有可能通過ACEI長期治療得到降低死亡率、減少再住院率和減慢心力衰竭進展的臨床效益。

    （二）臨床應(yīng)用

    1. ACEI用于心力衰竭患者的建議。

    Ⅰ類適應(yīng)證：

    （1）所有左室收縮功能異常的有癥狀心力衰竭患者（證據(jù)水平A）。

    （2）心肌梗死后左室收縮功能異常的患者（證據(jù)水平A）。

    （3）其他左室收縮功能異常的患者（證據(jù)水平A）。

    Ⅱa類適應(yīng)證：

    （1）有心力衰竭高發(fā)危險的患者（證據(jù)水平A）。

    （2）舒張性心力衰竭（證據(jù)水平C）。

    說明：①所有慢性收縮性心力衰竭患者，包括無癥狀的左室收縮功能異常患者，都必須使用ACEI，而且需要無限期地終生使用，除非有禁忌證或不能耐受。②對目前尚無心臟結(jié)構(gòu)和（或）功能異常、但有心力衰竭高發(fā)危險的患者，如動脈粥樣硬化性血管疾病、糖尿病或伴有其他心血管病危險因素的高血壓患者，可考慮用ACEI來預(yù)防心力衰竭^{[2, 11, 20, 21]}。③應(yīng)該告知患者，應(yīng)用ACEI的主要目的是減少死亡和住院；ACEI不能明顯改善癥狀，或在治療數(shù)周或數(shù)月后才出現(xiàn)癥狀改善。

     2. 禁忌證：

    （1）使用ACEI后曾發(fā)生血管性水腫或無尿性腎衰竭的患者、雙側(cè)腎動脈狹窄患者以及妊娠婦女，絕對禁用ACEI。

    （2）以下情況須慎用：①血肌酐顯著升高（>3 mg/dl）；②高鉀血癥（>5.5 mmol/L）；③有癥狀性低血壓（收縮壓<90 mmHg)。這些患者應(yīng)先接受其他抗心力衰竭藥物治療，待上述指標改善后再決定是否應(yīng)用ACEI。

    3. 制劑和劑量。

    （1）制劑：ACEI可能有類效應(yīng)。然而，仍應(yīng)盡量選用臨床試驗中證實有效的制劑。

    （2）劑量：根據(jù)臨床試驗的結(jié)果，高劑量雖可進一步降低心力衰竭住院率，但對癥狀與死亡率的益處則與低、中等劑量相似^{[22, 23]}。因此在臨床實踐中，可根據(jù)患者的具體情況，采用臨床試驗中所規(guī)定的目標劑量（例如卡托普利為50 mg ，3次/d）或能夠耐受的最大劑量。

    4. 給藥方法。

    （1）ACEI應(yīng)盡早開始使用。一旦診斷明確、確定無禁忌證后，即應(yīng)給藥。

    （2）從小劑量開始，逐步上調(diào)劑量，每1~2周將劑量加倍。無癥狀左室功能異常、輕度心力衰竭、高血壓患者、以及住院患者，可較快上調(diào)劑量。

    （3）目前或以往有液體潴留的患者，ACEI必須與利尿劑合用，且ACEI起始治療前需注意利尿劑已維持在最合適劑量。如無液體潴留時亦可單獨應(yīng)用。

    （4）ACEI一般與β受體阻滯劑合用，因二者有協(xié)同作用。

    （5）起始治療后1~2周內(nèi)應(yīng)監(jiān)測腎功能和血鉀，以后定期復查。并告知患者報告可能的不良事件如咳嗽和體位性低血壓癥狀如視力模糊、眩暈等。

    5. 常見不良反應(yīng)的處理。

    （1）有癥狀的低血壓：①調(diào)整其他有降壓作用的藥物，如硝酸鹽、鈣拮抗劑和其他擴血管藥物；②如無液體潴留，考慮利尿劑減量或暫時停用。嚴重低鈉血癥患者（血鈉<130mmol/L）可酌情增加食鹽攝入；③減小ACEI劑量。

    （2）咳嗽：①必須排除其它原因引起的咳嗽，特別是肺瘀血；②如咳嗽不嚴重，一般可繼續(xù)應(yīng)用ACEI；③如咳嗽持續(xù)且困擾患者，則停用ACEI，可代之以Ang Ⅱ受體拮抗劑（ARB）。

    （3）腎功能惡化： ①ACEI治療初期肌酐或血鉀可有一定程度增高。如果肌酐<265 μmol/L（3mg/dl）和血鉀<6.0 mmol/L，且患者沒有癥狀，不需特殊處理，但應(yīng)加強監(jiān)測；②考慮停用某些腎毒性藥物如非甾體類抗炎藥物，鉀鹽和保鉀利尿劑。無充血征象的患者，可減少利尿劑用量；③如果肌酐或血鉀水平持續(xù)增高，ACEI劑量減半，必要時停用或請專家會診。

    （4）血管性水腫：雖然發(fā)生率較低，但可能致死，因此一旦疑為血管性水腫后，應(yīng)立即停藥，并告知患者終生避免應(yīng)用所有的ACEI。

    （三）ACEI與ARB的比較及合用問題

    心力衰竭的實驗研究表明，ACEI改善心肌重構(gòu)的效益優(yōu)于ARB，可能與緩激肽水平增高有關(guān)。一些臨床研究試驗比較了ACEI與ARB的效益。在以總死亡率作為主要終點的氯沙坦心力衰竭生存研究（ELETE-2）^[24]和氯沙坦心肌梗死最佳治療試驗（OPTIMAL）^[25]顯示，氯沙坦均未能證明其不次于卡托普利。在坎地沙坦心力衰竭降低死亡率和病殘率試驗的替代部分（CHARM-alternative）^[26]中，對不能耐受ACEI的心力衰竭患者采用坎地沙坦治療，使心血管病死亡或心力衰竭惡化住院率降低23%。在AMI后心力衰竭患者中進行的纈沙坦試驗（VALIANT）^[27]顯示，纈沙坦與卡托普利有相同的降低死亡率的效益。總之，現(xiàn)有臨床試驗表明ARB不優(yōu)于ACEI。因此，ACEI仍是治療心力衰竭的首選藥物。當患者不能耐受ACEI時，可用ARB代替（Ⅰ類推薦，A級證據(jù)）。ARB作為輕、中度心力衰竭患者的一線藥物也是合理的（Ⅱa類推薦，A級證據(jù)）。

     關(guān)于ACEI加用ARB的問題，現(xiàn)有臨床試驗的結(jié)論并不一致。在纈沙坦心力衰竭試驗（Val-HeFT）^[28]中，纈沙坦和ACEI合用不能降低死亡率，但使死亡和病殘聯(lián)合終點事件的發(fā)生率降低13%。在坎地沙坦心力衰竭試驗的相加部分（CHARM-added）^[29]中，坎地沙坦與ACEI合用使心血管病死亡或心力衰竭惡化住院率降低15%。在VALIANT^[27]試驗中，纈沙坦與卡托普利合用的效益并不優(yōu)于單用其中一種藥物，而不良反應(yīng)卻增加。因此，ARB是否能與ACEI合用以治療心力衰竭，目前仍有爭論（Ⅱb類推薦，B級證據(jù)）。AMI后并發(fā)心力衰竭的患者，不宜聯(lián)合使用這兩類藥物。

    關(guān)于ACEI、ARB與b受體阻滯劑三類藥物的合用問題，ELITE-2和Val-HeFT試驗曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在已經(jīng)使用ACEI和b受體阻滯劑的患者中，加用ARB反而增高死亡率^{[24, 28]}。但是VALIANT和CHARM試驗均未重復上述發(fā)現(xiàn)^{[27, 29]}。因此，這三類藥物的合用問題有待進一步研究。

    ACEI、ARB與醛固酮拮抗劑三藥合用會進一步增加腎功能異常和高鉀血癥的危險，故不推薦合用^[11]。

    （四）關(guān)于ACEI和b受體阻滯劑的使用順序

    目前心力衰竭的治療，一般是在ACEI的基礎(chǔ)上加用β受體阻滯劑，這是由于：①ACEI是最早被證明能降低心力衰竭病死率的藥物，此后的心力衰竭臨床試驗，均以ACEI作為基礎(chǔ)治療；②ACEI既是神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑，又是血管擴張藥，易于使血液動力學穩(wěn)定，而能加用β受體阻滯劑。但有學者認為應(yīng)該首先使用β受體阻滯劑。理由是：①心力衰竭時交感神經(jīng)的激活早于腎素-血管緊張素系統(tǒng)；②輕~中度心力衰竭患者的主要死亡原因是猝死，而β受體阻滯劑預(yù)防猝死的作用最強。第三次心功能不全比索洛爾研究（CIBIS III）^[30]探討了兩類藥物中何者先用效益更好的問題，對1010例老年慢性心力衰竭患者隨機分組，先接受比索洛爾或依那普利單藥治療6個月，然后合用這兩種藥物治療，平均隨訪1.22年。結(jié)果顯示，兩組的療效或安全性均相似。

    事實上，ACEI與b受體阻滯劑孰先孰后并不重要，兩類藥物聯(lián)合使用才能得到最大效益。因此，在大多數(shù)心力衰竭患者中，沒有必要改變目前先用ACEI、后用b受體阻滯劑的順序，但是b受體阻滯劑不一定要等到ACEI劑量“達標”之后才開始使用。應(yīng)用低、中等劑量ACEI，及早加用β受體阻滯劑，既易于使患者病情穩(wěn)定，又能早期發(fā)揮b受體阻滯劑降低猝死的作用和兩藥的協(xié)同作用。在選擇性的患者中，可以首先使用b受體阻滯劑。

    二、 無癥狀左室收縮功能異常

    如前所述，SOLVD-P^[18]和SAVE^[19]試驗表明，無癥狀的左室收縮功能異常患者能夠在ACEI長期治療中得到降低病殘率和死亡率的效益。因此只要沒有禁忌證，就應(yīng)使用ACEI。

    三、舒張性心力衰竭

    采用ACEI治療舒張性心力衰竭的隨機臨床研究迄今只有一項，即老年心力衰竭患者培哚普利研究（PEP-CHF）^[31]。該研究入選850例≥70歲的舒張性心力衰竭患者，隨機分組接受培哚普利或安慰劑治療平均2.1年，培哚普利未能顯著減少主要終點事件（死亡或心力衰竭住院），但仍有某些益處，包括顯著改善心功能、增加6 min步行距離、減少最初1年治療期間的主要終點事件。ACEI可減輕心室肥厚、改善心室順應(yīng)性，同時有利于調(diào)節(jié)、逆轉(zhuǎn)心力衰竭過程中神經(jīng)內(nèi)分泌活性的過度激活。因此，可推薦用于心室收縮功能無明顯異常而有心力衰竭癥狀的患者。

    四、瓣膜性心臟病心力衰竭

    瓣膜性心臟病患者，主要問題是瓣膜本身有機械性損害，任何內(nèi)科治療或藥物均不能使其消除或緩解。因而治療瓣膜性心臟病的關(guān)鍵是修復瓣膜損害^[9]。

    國際上較一致的意見是，有癥狀的瓣膜性心臟病心力衰竭（心功能Ⅱ級及以上）、以及重度主動脈瓣病變伴有暈厥或心絞痛的患者，均必須進行手術(shù)或介入治療，因為有充分證據(jù)表明手術(shù)或介入治療是有效和有益的，可提高長期生存率。

    迄今為止，應(yīng)用神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑如ACEI、β受體阻滯劑或醛固酮受體拮抗劑治療心力衰竭的長期臨床試驗，均未將瓣膜性心臟病心力衰竭患者納入研究。因此，沒有證據(jù)表明，上述治療可以改變瓣膜性心臟病心力衰竭患者的自然病史或提高生存率，更不能用來替代已有肯定療效的手術(shù)或介入治療。ACEI有血管擴張作用，應(yīng)慎用于瓣膜狹窄的患者，以免引起低血壓、暈厥等。

    血管擴張劑包括ACEI主要適用于慢性主動脈瓣關(guān)閉不全患者，目的是減輕后負荷、增加前向心排血量而減少瓣膜反流，可應(yīng)用于：①因其他因素而不能手術(shù)的有癥狀的重度主動脈瓣關(guān)閉不全患者；②重度心力衰竭患者，在換瓣手術(shù)前短期治療以改善血液動力學異常；③無癥狀重度主動脈瓣關(guān)閉不全患者，已有左室擴大，而收縮功能正常，可長期應(yīng)用，以延長其代償期；④已經(jīng)手術(shù)置換瓣膜，但仍有持續(xù)左室收縮功能異常。

    LVEF正常的無癥狀慢性二尖瓣關(guān)閉不全患者，通常并無后負荷增加，應(yīng)用降低后負荷的藥物使患者長期處于低后負荷狀態(tài)是否有利目前尚不清楚，因此擴血管藥物僅適用于伴有高血壓的患者。此外，在左室收縮功能異常的功能性或缺血性二尖瓣關(guān)閉不全患者中，ACEI有助于減輕反流程度^[32]。

    五、AMI

    （一）循證醫(yī)學證據(jù)

    在AMI患者中曾進行過兩類ACEI的大型臨床研究，即早期和晚期干預(yù)試驗。早期干預(yù)試驗多為短期研究，包括第二次新斯堪的那維亞依那普利生存協(xié)作研究（CONSENSUS-2）、第四次心肌梗死生存率國際研究（ISIS-4）、第三次意大利急性心肌梗死研究（GISSI-3）、心肌梗死后生存率長期評價（SMILE）和第一次中國心臟研究（CCS-1）。晚期干預(yù)試驗包括SAVE、急性梗死雷米普利研究（AIRE）和群多普利心臟評價研究（TRACE）。這兩類臨床研究結(jié)果均顯示ACEI可降低心肌梗死后患者的死亡率。

    1. 早期干預(yù)試驗（<24~36 h）：研究顯示死亡率降低程度較小，可能是因為入選的是非選擇性的患者，而且治療時間較短。

    ISIS-4^[33]試驗入選58 050例發(fā)病后24 h內(nèi)（平均8 h）的AMI患者，隨機分組接受卡托普利或安慰劑治療，5周后卡托普利組死亡率降低7%，高危患者亞組如既往有心肌梗死病史的患者和心力衰竭患者獲益較大，且治療效益至少持續(xù)1年。GISSI-3^[34]試驗入選19 394例發(fā)病后24 h內(nèi)的AMI患者，賴諾普利組治療6周后死亡率降低12%，治療效益至少維持6個月。SMILE^[35]試驗入選1556例發(fā)病后24 h內(nèi)的前壁AMI患者，佐芬普利治療6周使主要終點事件（死亡或嚴重心力衰竭）的發(fā)生率降低34%，1年后隨訪時的死亡率仍顯著低于安慰劑組。

    CCS-1^[36]試驗入選我國的13 634例發(fā)病后36 h內(nèi)的AMI患者，隨機分組接受卡托普利或安慰劑治療4周。兩組的死亡率分別為9.05%和9.59%，相當于用卡托普利治療1000例患者1個月，可避免5.3人死亡。CCS-1試驗結(jié)束后，研究者對其中6749例患者隨訪平均23.4個月^[4]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，卡托普利組的總死亡率、心血管病死亡率和心力衰竭致死率均顯著降低，提示AMI急性期用卡托普利治療4周，能顯著降低長期死亡率。

    CONSENSUS-2^[37]試驗入選6090例發(fā)病后24 h內(nèi)的前壁AMI患者，隨機分組接受依那普利或安慰劑治療。依那普利組患者先靜脈滴注依那普利拉，隨后口服依那普利。依那普利組有較多患者發(fā)生低血壓，1個月及6個月的死亡率均略高于安慰劑組，但差異無統(tǒng)計學意義。

    心肌梗死協(xié)作組匯總分析98 496例患者的資料^[38]，顯示ACEI組和安慰劑組的30天死亡率分別為7.1%和7.6%，相當于用ACEI治療1000例患者4~6周，可以減少4.8例死亡。心力衰竭或前壁梗死等高危患者得益更大，而低危患者（如不伴有心力衰竭的下壁梗死）未能顯著獲益。

    2. 后期干預(yù)試驗：這些試驗入選AMI后有心力衰竭或左室收縮功能異常證據(jù)的高危患者，ACEI治療開始較晚（發(fā)病后>48 h）、但持續(xù)時間較長，患者獲得較大的益處。

    SAVE^[19]試驗入選2231例LVEF<40%的患者，在AMI發(fā)病后3~16天分組接受卡托普利或安慰劑治療，平均隨訪42個月，卡托普利組的死亡率降低19%。TRACE^[39]試驗入選1749例LVEF<35%的患者，在AMI發(fā)病后3~7天分組接受治療，隨訪24~50個月，群多普利組的死亡率降低22%。AIRE^[14]試驗入選2006例有心力衰竭癥狀的AMI后患者，平均治療15個月，雷米普利組死亡率降低27%。

    Flather等^[17]匯總分析上述三項臨床試驗的資料，共5966例患者，平均治療31個月。ACEI治療使心肌梗死后患者的總死亡率降低26%，相當于每1000例患者治療30個月可避免大約60例死亡。此外，再發(fā)心肌梗死減少20%、心力衰竭再住院減少27%。

    （二）臨床應(yīng)用

    1. ACEI用于AMI患者的建議。

    Ⅰ類適應(yīng)證：

    （1）AMI最初24h內(nèi)的高危患者（心力衰竭、左室功能異常、無再灌注、大面積心肌梗死）（證據(jù)水平A）。

    （2）AMI超過24h的心力衰竭或無癥狀左室功能異常患者（證據(jù)水平A）。

    （3）AMI超過24h的糖尿病或其他高危患者（證據(jù)水平A）。

    （4）所有心肌梗死后患者帶藥出院并長期使用（證據(jù)水平A）。

    Ⅱa類適應(yīng)證：

    （1）AMI最初24 h內(nèi)的所有患者（證據(jù)水平A）。

    2. 臨床應(yīng)用中的幾個問題。

    （1）盡早口服使用：臨床研究表明，AMI早期口服ACEI可降低死亡率，這種效益在AMI發(fā)生后最初7天內(nèi)特別明顯。因此，ACEI應(yīng)在發(fā)病24h內(nèi)開始應(yīng)用。在無禁忌證的情況下，溶栓治療后病情穩(wěn)定即可開始使用ACEI。合并心力衰竭、左室功能異常、心動過速或前壁心肌梗死等高危患者得益最大。

    CONSENSUS-2試驗在發(fā)病第1天即采用靜脈注射依那普利的方案，未能顯示效益。因此，AMI早期24h內(nèi)不應(yīng)靜脈注射ACEI。

    （2）是否長期用藥：AMI后ACEI長期治療的臨床試驗，入選的是合并有心力衰竭或左室收縮功能異常的患者。關(guān)于ACEI長期治療對非選擇性心肌梗死后患者的確切效益，目前還缺乏研究，曾經(jīng)認為只有合并心力衰竭等高危患者才需長期用藥^[40]。但是在HOPE試驗結(jié)果發(fā)表之后，大多數(shù)專家認為，所有AMI后的患者都需要長期使用ACEI^[41]。AMI早期因各種原因而未使用ACEI的患者，應(yīng)該帶藥出院并長期使用。

    （3）給藥方法：ACEI治療應(yīng)從小劑量開始，逐漸增加劑量。早期干預(yù)方案通常在24~48h內(nèi)用到足量。例如在ISIS-4中，卡托普利的用法為首劑6.25 mg，能耐受者2 h后給12.5 mg，10~12 h后25 mg，然后50 mg，2次/d，治療28天。在GISSI-3中，賴諾普利首劑5 mg，24 h后再給5 mg，如能耐受，以后10 mg，1次/d治療6周。血壓偏低者最初幾天的劑量為2.5 mg/d，維持量可用5 mg/d。

    后期干預(yù)方案同樣采用劑量逐漸遞增的方法。例如在SAVE中，卡托普利的起始劑量為6.25~12.5 mg，住院期間上調(diào)到25 mg 3次/d，出院后再逐漸增加到目標劑量50 mg 3次/d。在AIRE中，雷米普利起始劑量為2.5 mg2次/d，能耐受者2天后改為5 mg2次/d，不能耐受者用2.5 mg 2次/d維持。不能耐受初始劑量2.5 mg者先予1.25 mg 2次/d，2天后改為2.5 mg 2次/d，最后酌情增加到5 mg 2次/d。

    六、非ST段抬高急性心肌梗死（NSTEMI）

    在NSTEMI患者中缺乏評價ACEI的隨機臨床試驗^[42]。但是大多數(shù)AMI試驗入選了部分NSTEMI患者，對冠心病高危患者的二級預(yù)防研究也證實了ACEI的效益。因此，ACEI適用于AMI最初24h內(nèi)的患者^[43]。ACEI可在急診室內(nèi)開始使用，也可稍后開始使用^[44]。

    ISIS-4^[45]的亞組分析資料顯示，NSTEMI患者未得益于短期ACEI治療。但是最近Borghi等^[46]對SMILE試驗中的526例前壁NSTEMI患者進行了事后分析，佐芬普利組治療6周使主要終點事件發(fā)生率降低65%，1年死亡率降低43%，提示NSTEMI患者早期使用ACEI是有益的。

    ACEI用于NSTEMI患者的建議：

    Ⅰ類適應(yīng)證：

    （1）伴有左室收縮功能異常或慢性心力衰竭、使用硝酸甘油和b受體阻滯劑后仍有高血壓的NSTEMI患者（證據(jù)水平B）。

    （2）伴有糖尿病的NSTEMI患者（證據(jù)水平B）。

    （3）伴心力衰竭、左室收縮功能異常、高血壓或糖尿病的NSTEMI患者出院時帶藥及出院后長期使用（證據(jù)水平A）。

    Ⅱa類適應(yīng)證：

    （1）所有NSTEMI患者（證據(jù)水平B）。

    （2）所有NSTEMI患者出院時帶藥及出院后長期使用（證據(jù)水平B）。

    七、二級預(yù)防及心血管疾病高危患者

    ACEI能顯著降低左室收縮功能異常、慢性心力衰竭和心肌梗死后患者的病殘率和死亡率，也是高血壓和糖尿病患者的一線治療用藥。合并有這些疾病或危險因素的高危慢性冠心病患者，應(yīng)該長期采用ACEI進行二級預(yù)防。

    幾項大規(guī)模臨床試驗在不合并心力衰竭的冠心病或其他血管疾病患者中評價了ACEI的效益。HOPE^[2]試驗入選9 297例伴有至少1項其他危險因素的慢性冠心病、腦卒中、周圍血管疾病或糖尿病患者，雷米普利治療4.5年使主要終點事件減少22%、總死亡率降低16%。培哚普利降低穩(wěn)定性冠心病患者心臟事件歐洲試驗（EUROPA）^[20]入選12 218例慢性冠心病患者，培哚普利治療4.2年使主要終點事件減少20%。

    根據(jù)上述試驗，一些指南推薦所有有癥狀的慢性穩(wěn)定性心絞痛患者均應(yīng)使用ACEI^[47]。然而更新的研究提示，低危的慢性心血管疾病患者并非都能得到同樣顯著的效益。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑預(yù)防事件試驗（PEACE）^[21]入選8 290例患者，隨機分組接受安慰劑或群多普利治療平均4.8年。群多普利治療未能顯著減少主要終點事件或總死亡率。這一結(jié)果與該試驗入選低危患者人群有關(guān)，也由于入選患者已經(jīng)接受了相對完善的二級預(yù)防治療。

    但是，ACEI治療對于低危患者仍有一定的效益。在PEACE試驗中，群多普利顯著降低了新發(fā)糖尿病和嚴重心力衰竭的危險^[21]，降低了腎功能異常亞組患者的總死亡率^[49]。在老年急性心肌梗死培哚普利與左室重構(gòu)試驗（PREAMI）^[50]中，培哚普利治療減少了主要終點事件，顯著降低了左室重構(gòu)的發(fā)生率。因此，絕大多數(shù)慢性冠心病和其他心血管疾病患者都能夠得益于ACEI長期治療，但得益程度與患者的危險程度有關(guān)^{[48, 51-53]}。

    動脈搭橋術(shù)后喹那普利缺血處理試驗（IMAGINE）^[54]入選2553例左室功能正常的患者，在冠狀動脈搭橋術(shù)后7~10天內(nèi)隨機分入喹那普利或安慰劑治療組，平均隨訪43個月。結(jié)果顯示，喹那普利治療不能降低各種心血管病事件，主要聯(lián)合終點事件的發(fā)生率還略有增高（+15%，P=0.21）。大多數(shù)專家認為，IMAGINE試驗評價的是一個特殊的患者人群，其結(jié)果不應(yīng)該影響ACEI在慢性穩(wěn)定性冠心病患者中的使用。

    ACEI用于慢性冠心病和其他動脈粥樣硬化性血管疾病患者的建議：

    Ⅰ類適應(yīng)證：

    伴有左室收縮功能異常或有使用ACEI的其他適應(yīng)證，如高血壓、心肌梗死病史、糖尿病或慢性腎病的患者（證據(jù)水平A）。

    Ⅱa類適應(yīng)證：

    （1）所有確診的冠心病或其他動脈粥樣硬化性血管疾病患者（證據(jù)水平B）。

    （2）LVEF正常的低危患者，若其各種心血管疾病危險因素得到良好控制、接受了當前最佳的治療包括適當?shù)难苤亟ㄖ委煟褂肁CEI可作為一種選擇（證據(jù)水平B）

    Ⅲ類適應(yīng)證：

    左室功能正常患者冠狀動脈搭橋術(shù)后7天內(nèi)（證據(jù)水平B）

    八、高血壓

    治療高血壓可采用利尿劑、b受體阻滯劑、鈣拮抗劑、ACEI或ARB，長期使用這些藥物治療能減少心血管病事件。許多臨床試驗顯示，血壓降低的水平可能比采用哪一類特定藥物更為重要，許多患者需要聯(lián)合用藥才能控制血壓。

    根據(jù)高血壓、心力衰竭、心肌梗死等領(lǐng)域中的臨床研究結(jié)果，高血壓患者可以根據(jù)各自的臨床特點來選擇降壓藥物。在美國的高血壓指南（JNC 7）中，提出了考慮優(yōu)先使用某些類別降壓藥物的六種強適應(yīng)證，包括心力衰竭、心肌梗死后、高危冠心病、糖尿病、慢性腎病和預(yù)防腦卒中再發(fā)；ACEI是適用于全部六種強適應(yīng)證的唯一的降壓藥物^[55]。

    （一）循證醫(yī)學證據(jù)

    第二次瑞典老年高血壓試驗（STOP-2）^[56]平均隨訪5年。結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)藥物組相比，ACEI組各項終點事件的發(fā)生率均差異無統(tǒng)計學意義。與鈣拮抗劑組相比，ACEI組的主要終點事件和主要心血管病事件發(fā)生率相似，但心肌梗死及心力衰竭發(fā)生率顯著降低。卡托普利預(yù)防研究（CAPPP）和ALLHAT試驗也顯示，ACEI、利尿劑或鈣拮抗劑長期治療能同等程度地降低主要終點事件和死亡率^{[3, 57, 58]}。

    第二次澳大利亞血壓研究（ANBP-2）^[59]入選6 083例老年高血壓患者，依那普利治療平均4.1年后死亡或心血管病終點事件的發(fā)生率比利尿劑組降低11%。培哚普利預(yù)防腦卒中復發(fā)研究（PROGRESS）^[60]入選6 105例有腦卒中或者短暫性腦缺血發(fā)作病史的高血壓和非高血壓患者，結(jié)果顯示培哚普利和吲達帕胺的聯(lián)合治療能顯著降低腦卒中發(fā)生率。

    降壓治療試驗協(xié)作組的匯總分析共列入29項試驗162 341例患者的資料，比較了不同類別降壓藥物對主要心血管病事件的影響^[61]。與安慰劑組相比，ACEI治療使高血壓患者的腦卒中發(fā)生率降低28%、冠心病事件減少20%、心力衰竭減少18%、主要心血管病事件減少22%、心血管病死亡率降低20%、總死亡率降低18%，差別均非常顯著。以ACEI、鈣拮抗劑或利尿劑/b受體阻滯劑為基礎(chǔ)的治療方案，在降低主要心血管病事件方面差異無統(tǒng)計學意義。

    最近發(fā)表的一項匯總分析提示^[62]，ACEI預(yù)防腦卒中的效益不如利尿劑/b受體阻滯劑，相對危險增加10%。另有作者匯總分析28項試驗179 112例患者的資料^[63]，發(fā)現(xiàn)ACEI預(yù)防冠心病事件的效益優(yōu)于鈣拮抗劑，而鈣拮抗劑預(yù)防腦卒中優(yōu)于ACEI。但是，降低血壓仍然是減少冠心病事件和腦卒中的關(guān)鍵。

    （二）ACEI與鈣拮抗劑合用問題

    大多數(shù)高血壓患者可能需要至少兩種降壓藥物的聯(lián)合治療，因此，選擇療效好而不良反應(yīng)少的降壓藥物組合具有臨床意義。盎格魯-斯堪的納維亞心臟結(jié)果試驗的降壓部分研究（ASCOT-BPLA）^[64]顯示，與阿替洛爾-芐氟噻嗪組合相比，氨氯地平-培哚普利組合雖然未能顯著減少主要終點事件（冠心病死亡或非致死性心肌梗死），但可使總死亡率降低11%，心血管病死亡率降低24%，腦卒中減少23%，新發(fā)糖尿病減少30%。在國際維拉帕米-群多普利研究（INVEST）^[65]中，與單用阿替洛爾相比，單用維拉帕米、加用群多普利2 mg/d和4 mg/d的患者新發(fā)生糖尿病的危險比分別為0.95、0.86和0.77，表明維拉帕米-群多普利組合能減少新發(fā)糖尿病。這些研究提示，ACEI和鈣拮抗劑合用可能是一種較好的降壓藥物聯(lián)用方案。

    ACEI用于高血壓患者的建議：

    Ⅰ類適應(yīng)證：

    （1）控制血壓（證據(jù)水平A）。

    （2）伴有心力衰竭、左室收縮功能異常、糖尿病、慢性腎病、心肌梗死或腦卒中病史、或冠心病高危患者（證據(jù)水平A）。