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    近年來許多研究發(fā)現(xiàn),血管緊張素受體阻滯劑(ARB)具有減少心房顫動(AF)的作用。以下從流行病學(xué)、發(fā)病機制、臨床治療等方面闡述ARB對AF的作用,以及最新國際高血壓學(xué)會(ISH)公布的關(guān)于新發(fā)AF的VALUE亞組分析結(jié)果。
    AF的流行病學(xué)
     在我國,AF常見。中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會曾對1999-2001年中國內(nèi)地41家醫(yī)院被診斷為AF患者的住院病歷進行了回顧性分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn),3年間因AF住院的患者比例呈逐年上升趨勢(7.19%),并隨年齡的增加而呈進行性遞增趨勢1,故AF將成為心血管領(lǐng)域內(nèi)的一大流行性疾病。除年齡外,AF的發(fā)病危險因素以高血壓、冠心病和心力衰竭最重要,同時AF也可引發(fā)嚴(yán)重的心血管事件2,增加心血管疾病的發(fā)病率和病死率,并增加卒中的發(fā)生率。如果患者同時罹患AF和高血壓,則可進一步增加其心血管疾病的危險。近年來,基礎(chǔ)研究及大型臨床試驗的回顧性分析發(fā)現(xiàn),腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)抑制類藥物可預(yù)防AF的發(fā)生。
    腎素血管緊張素系統(tǒng)在AF中的作用機制
     AF的發(fā)生和持續(xù)與心臟結(jié)構(gòu)、心功能和電生理特性的變化有關(guān)。有證據(jù)表明,腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RAAS)在AF的發(fā)病中起主要作用。高血壓和心力衰竭患者常出現(xiàn)RAAS激活現(xiàn)象。心力衰竭患者的心室功能不全越嚴(yán)重,RAAS的激活程度就越高,發(fā)生AF的危險也越大。血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)是心肌纖維化的強力促進劑, AF患者心房常發(fā)生纖維變性,可能導(dǎo)致心房內(nèi)部傳導(dǎo)紊亂和引發(fā)AF持續(xù)存在。AF患者的心房內(nèi)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)表達增加,血管緊張素受體表達也發(fā)生改變。血管緊張素Ⅱ1型(AT1)受體激活可引起心房肥大和纖維變性;血管緊張素Ⅱ2型受體的激活則可抵消這種不良影響3。
     研究結(jié)果顯示,通過抑制RAS來降低AF發(fā)生率及復(fù)發(fā)率主要與心房電重塑與結(jié)構(gòu)重塑獲改善有關(guān),即減少了心房在持續(xù)高頻電激動后心肌有效不應(yīng)期的持續(xù)縮短,從而保持正常不應(yīng)期的頻率適應(yīng)機制,避免或減輕了心房電重塑的發(fā)生。同時,抑制RAS可顯著減少心房結(jié)構(gòu)重塑的發(fā)生,其中以對心房間質(zhì)纖維化的抑制最重要,因為心房間質(zhì)纖維增生可延緩心房內(nèi)傳導(dǎo),并增加心房電活動的異質(zhì)性,從而促發(fā)AF發(fā)生5。
     不論電重塑或結(jié)構(gòu)重塑孰重孰輕,二者的介導(dǎo)者都是AngⅡ。多項研究證明,心力衰竭、高血壓、心瓣膜疾病及心房內(nèi)壓力持續(xù)增高均可增加心房肌局部ACE的表達,并伴AT1受體mRNA上調(diào),從而大大增強了AngⅡ?qū)π姆康牟涣甲饔谩＞碗娭厮芏?AngⅡ可增加心肌細胞內(nèi)鈣超負荷,而后者是導(dǎo)致AF對心房肌電重塑的重要機制。抑制RAS的藥物對心房電重塑的遏制作用可能與預(yù)防心肌鈣超負荷作用有關(guān)。結(jié)構(gòu)重塑則可能與AngⅡ刺激成纖維細胞的膠原合成及降低膠原酶活性有關(guān)。RAS抑制劑的降壓、消除心室肥厚、改善舒張功能、抑制交感神經(jīng)等作用可能對預(yù)防AF發(fā)揮重要作用4。
    阻斷腎素血管緊張素系統(tǒng)治療AF的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)
     群多普利心臟評估研究(TRACE)首次證實,阻斷RAS可有效降低AF發(fā)生率。SOLVD6研究亦觀察到依那普利可降低左室功能下降患者的AF發(fā)生率。大型臨床研究Val-HeFT8、LIFE7、CHARM及最新發(fā)表的VALUE亞組分析等,均得出了血管緊張素受體阻滯劑(ARB)對AF有益的結(jié)論,雖然都來源于回顧性分析,但ARB預(yù)防AF的結(jié)果均保持高度的一致性,故具有十分重要的臨床意義。
     最新于ISH上發(fā)表的VALUE亞組分析結(jié)果顯示,在入組的15314例經(jīng)治療或未經(jīng)治療的高血壓高危患者中,以纈沙坦為基礎(chǔ)的治療方案與以氨氯地平為基礎(chǔ)的治療方案相比,前者可顯著降低新發(fā)AF 16%(P=0.0441),并可降低持續(xù)性AF 32%(P=0.0046,圖1);而在納入了5010例Ⅱ~Ⅳ級心力衰竭患者的Val-HeFT8研究結(jié)果顯示,平均隨訪2.5年后,纈沙坦可顯著降低新發(fā)AF發(fā)生率,較安慰劑組降低了37%;CHARM研究也顯示,坎地沙坦在相同的心衰人群中可降低AF發(fā)生率19%(圖2);LIFE7研究的亞組分析結(jié)果發(fā)現(xiàn),隨訪期間氯沙坦組新發(fā)AF率顯著低于阿替洛爾組(下降33%)。
     綜上所述,現(xiàn)有資料表明ARB或ACE抑制劑,尤其是ARB對AF的一級預(yù)防有益5,即長期應(yīng)用可能降低高血壓、心室肥厚、心力衰竭患者AF的發(fā)生率。2006年1月J Cardiovasc Med發(fā)表了一項正在進行的有關(guān)AF二級預(yù)防的大型臨床研究,旨在探討纈沙坦是否可預(yù)防既往發(fā)生過AF的患者復(fù)發(fā)。該研究共納入1402例患者,每例患者的隨訪時間為1年。該研究結(jié)果將為ARB在AF二級預(yù)防中的作用提供重要的臨床證據(jù)。 ARB在全面保護心臟的基礎(chǔ)上,又增加了預(yù)防AF的額外作用,但要確立ARB在AF中的防治地位尚需作進一步研究。