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    全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)執(zhí)行委員會(huì)主席、加拿大McMaster大學(xué)Paul M O'Byrne教授多次來華講學(xué),闡述哮喘治療的新策略和GINA 2007的重要修改,并在今年Eur Respir J(2007, 29: 587)上撰文,系統(tǒng)評(píng)價(jià)了使用單個(gè)吸入裝置維持和緩解治療哮喘的科學(xué)依據(jù),提出了很多令人信服的新觀點(diǎn),本報(bào)編輯對(duì)相關(guān)資料進(jìn)行綜述以饗廣大讀者,以推進(jìn)哮喘控制臨床工作的進(jìn)展。
    使用單個(gè)聯(lián)合制劑控制哮喘的科學(xué)依據(jù)
     最近臨床研究證實(shí),使用布地奈德/福莫特羅聯(lián)合制劑每天2次作為常規(guī)維持治療,并且作為哮喘癥狀加重的緩解治療,與使用短效β2受體激動(dòng)劑(SABA)或福莫特羅作為緩解治療相比,可以更有效地控制哮喘,尤其是減少哮喘急性發(fā)作。這種情況表明,合劑中的糖皮質(zhì)激素成分可能也在緩解治療中起重要作用。
     吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)可以更快速地抑制氣道炎癥,并且在加大使用劑量作為緩解治療時(shí),可以預(yù)防哮喘急性加重期氣道炎癥的進(jìn)一步加重,從而預(yù)防哮喘持續(xù)反復(fù)發(fā)作。β2受體激動(dòng)劑與糖皮質(zhì)激素間存在的分子學(xué)相互作用機(jī)制也增強(qiáng)了合劑作為緩解治療的效果。現(xiàn)在已有越來越多證據(jù)支持在哮喘治療中使用單個(gè)聯(lián)合制劑治療。
     單個(gè)聯(lián)合制劑作為維持和緩解治療的臨床證據(jù)
     在哮喘治療中,過去常用的方法是每天吸入2次(或1次)與哮喘嚴(yán)重程度相對(duì)應(yīng)劑量的聯(lián)合制劑,并按需使用SABA來緩解癥狀加重。如果病人經(jīng)常使用SABA,則表明其對(duì)吸入ICS治療的依從性差,也表明需要加大聯(lián)合制劑的維持劑量。一項(xiàng)入選3000多例病人的大規(guī)模臨床研究顯示,使用聯(lián)合制劑比單用糖皮質(zhì)激素可以在更低ICS劑量下更快地取得哮喘控制。另一項(xiàng)雙盲對(duì)照平行組研究(入選2500例病人)顯示,使用布地奈德/福莫特羅每天2次作為維持治療,并在需要時(shí)增加該聯(lián)合制劑來緩解癥狀,與使用相同劑量的布地奈德/福莫特羅或4倍劑量的單純布地奈德加特布他林作為緩解劑相比,兩者最顯著差異是,前者使重度哮喘嚴(yán)重發(fā)作發(fā)生率顯著下降(圖1),口服糖皮質(zhì)激素的需要量顯著減少,可以在使用更低總糖皮質(zhì)激素劑量下更有效地控制哮喘,顯著提高癥狀控制率和改善肺功能。該結(jié)果表明,單個(gè)聯(lián)合制劑可被同時(shí)用作維持和緩解治療(即SMART療法)。哮喘兒童聯(lián)合治療的療效通常不太好,但OByrne等的一項(xiàng)研究顯示,采用SMART療法者與采用布地奈德/福莫特羅作為維持治療加SABA作為緩解劑治療者相比,前者需要口服激素治療的哮喘急性發(fā)作次數(shù)顯著減少達(dá)80%。
     SMART療法取得如此意料之外的優(yōu)異結(jié)果,如何解釋呢?SMART療法與以SABA作為緩解劑的療法相比,最顯著的差異是,SMART療法在緩解治療時(shí)同時(shí)吸入了激素,表明在緩解癥狀時(shí)使用的激素在減少哮喘急性發(fā)作方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用。
     福莫特羅在哮喘急性加重中的作用
     舒張支氣管平滑肌 福莫特羅主要通過松弛收縮的氣道平滑肌而發(fā)揮快速舒張支氣管的作用。福莫特羅作為緩解劑可以快速并持久地緩解急性加重癥狀。除此之外,福莫特羅還有其他重要的非支氣管舒張作用。
     減少漿液滲出 哮喘急性發(fā)作時(shí)有氣道水腫,從而導(dǎo)致氣道變窄。福莫特羅通過作用于毛細(xì)血管后靜脈(漿液滲出的主要部位)內(nèi)皮細(xì)胞上的β2受體,松弛平滑肌細(xì)胞,關(guān)閉細(xì)胞間隙,從而抑制氣道中的漿液滲出,防止水腫形成。
     穩(wěn)定肥大細(xì)胞 肥大細(xì)胞通過釋放收縮支氣管的介質(zhì)而在哮喘急性發(fā)作中起重要作用。人肺肥大細(xì)胞表達(dá)β2受體。β2受體激動(dòng)劑可抑制收縮支氣管介質(zhì)的釋放。福莫特羅在用藥2小時(shí)后即可觀察到可預(yù)防單磷酸腺苷(AMP)誘導(dǎo)的支氣管收縮。肥大細(xì)胞對(duì)β2受體激動(dòng)劑的反應(yīng)快速耐受,而糖皮質(zhì)激素可逆轉(zhuǎn)這種耐受,這是聯(lián)合用藥減少哮喘急性發(fā)作的重要機(jī)制。
     減少中性粒細(xì)胞 人類中性粒細(xì)胞表達(dá)β2受體,β2受體激動(dòng)劑可抑制氧自由基釋放,抑制中性粒細(xì)胞進(jìn)入肺組織。最近在輕度哮喘病人中進(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示,福莫特羅可顯著減少誘導(dǎo)痰中的中性粒細(xì)胞數(shù),降低白介素-8水平。
     ICS在哮喘急性加重中的作用
     過去認(rèn)為ICS對(duì)哮喘的作用緩慢,最近越來越多的證據(jù)表明,糖皮質(zhì)激素對(duì)炎癥有相當(dāng)快速的抑制作用。
     體外試驗(yàn)表明,在糖皮質(zhì)激素中暴露2小時(shí)后,肺組織中就可檢測(cè)到β2受體水平的顯著升高。糖皮質(zhì)激素還可激活一種抗炎酶MKP-1,在暴露2小時(shí)后就可觀察到MKP-1 mRNA水平顯著升高(達(dá)10倍),4小時(shí)后MKP-1 mRNA蛋白水平顯著升高。糖皮質(zhì)激素的主要抗炎作用還包括抑制促炎轉(zhuǎn)錄因子激活的炎癥基因的表達(dá)。用藥后幾小時(shí)就可顯著減少炎性介質(zhì)的分泌。
     研究顯示,大劑量吸入布地奈德(2400 μg)后6小時(shí),可觀察到痰嗜酸細(xì)胞顯著減少,高滲鹽誘導(dǎo)的支氣管收縮程度減輕。在單次吸入100 μg氟替卡松后,早至2小時(shí)就可觀察到吸入AMP所致支氣管收縮反應(yīng)顯著減弱。這些都是糖皮質(zhì)激素對(duì)肥大細(xì)胞所起的作用。另外,在吸入布地奈德后6小時(shí)就可觀察到呼出氣一氧化氮水平顯著下降。
     ICS在皮膚外用時(shí)可通過收縮皮膚血管使皮膚迅速變白,哮喘病人在使用ICS后30分鐘可觀察到氣道血流減少。這種機(jī)制可減輕氣道水腫,從而減輕氣道炎癥發(fā)展。
     這些研究表明,采用布地奈德/福莫特羅作為急救治療,可通過抑制炎癥的加重而防止哮喘急性發(fā)作的發(fā)展,從而顯著減少輕度和重度急性加重發(fā)生次數(shù)。
     β2受體激動(dòng)劑與糖皮質(zhì)激素的相互作用
     越來越多證據(jù)表明,β2受體激動(dòng)劑與糖皮質(zhì)激素之間存在正性相互作用。這種相互作用是聯(lián)合治療作為緩解治療和維持治療有效的原因。
     糖皮質(zhì)激素可增加β2受體基因的轉(zhuǎn)錄,從而增加細(xì)胞表面β2受體的表達(dá),并可防止長期使用β2受體激動(dòng)劑后發(fā)生的β2受體下調(diào)和耐受,恢復(fù)β2激動(dòng)劑與受體的結(jié)合。
     β2受體激動(dòng)劑可增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素的作用,特別是增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素受體轉(zhuǎn)錄,長效β2受體激動(dòng)劑(LABA)的作用顯著強(qiáng)于SABA,表明β2受體激動(dòng)劑的長效作用很有必要。研究顯示,LABA還增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素在氣道平滑肌細(xì)胞中的抗炎效果。
     β2受體激動(dòng)劑與糖皮質(zhì)激素之間的這種雙向相互作用,對(duì)使用布地奈德/福莫特羅作為急救治療用藥很有意義。
     總之,用單個(gè)聯(lián)合制劑作為維持和緩解治療(SMART療法)是一種非常有效、病人容易掌握且費(fèi)用效益比很好的方法。這種方法在未來會(huì)被越來越廣泛地使用,無論對(duì)成人還是兒童都非常有用。單個(gè)聯(lián)合制劑療法將使哮喘治療發(fā)生革命性變化,病人可在使用更少ICS時(shí)達(dá)到更有效的控制。這種方法可能成為未來哮喘治療的主流。
    哮喘治療的新策略
     世界衛(wèi)生組織在2007年發(fā)布了最新全球哮喘防治策略。
     防治策略提出,哮喘長期治療的目標(biāo)是:大多數(shù)病人都達(dá)到并維持哮喘癥狀的控制;維持正常的生活狀態(tài),包括運(yùn)動(dòng);使肺功能盡可能維持在正常水平;預(yù)防哮喘急性發(fā)作;避免哮喘藥物的副作用;預(yù)防哮喘導(dǎo)致的死亡。
     治療應(yīng)該根據(jù)病人的哮喘控制狀態(tài)進(jìn)行循環(huán)調(diào)整。如果病人當(dāng)前的治療不能控制哮喘,則應(yīng)進(jìn)行升級(jí)治療直至取得哮喘控制。而當(dāng)哮喘維持控制3個(gè)月以上,則可進(jìn)行降級(jí)治療。
     哮喘治療共分5個(gè)階梯。每個(gè)階梯都要提供緩解藥物讓病人在需要時(shí)可以快速緩解癥狀。獲得哮喘控制后,還必須對(duì)病人進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè),以維持哮喘控制,建立最低級(jí)別和劑量的治療,最大程度地降低治療費(fèi)用,提高治療安全性。哮喘控制治療的5個(gè)階梯如下:
     第一階梯:按需使用緩解劑
     病人偶有白天癥狀,持續(xù)時(shí)間短。推薦使用SABA作為緩解治療(證據(jù)A)。若癥狀出現(xiàn)頻繁或周期性加重,則需要規(guī)則使用控制藥物(第二階梯以上)。
     第二階梯:緩解劑加1種控制藥物
     對(duì)各個(gè)年齡段病人均可推薦使用小劑量ICS作為初始控制治療(證據(jù)A)。不能/不愿使用ICS的病人可采用白三烯拮抗劑作為替代藥物之一(證據(jù)A)。
     第三階梯:緩解劑加1種或2種控制藥物
     成年或青少年病人首選ICS加LABA(證據(jù)A)。吸入LABA不能作為單一治療。患兒推薦使用中等劑量的ICS(證據(jù)A)。
     未達(dá)到控制的病人需要升級(jí)治療。將速效和長效β2受體激動(dòng)劑(如福莫特羅)與ICS(如布地奈德)置于同一吸入裝置同時(shí)作為緩解和控制治療,可維持理想的哮喘控制并減少哮喘發(fā)作(證據(jù)A)。ICS劑量加倍無效,不推薦使用(證據(jù)A)。
     在成年或青少年病人的第三階梯治療中,其他用藥選擇有:增加到中等劑量的ICS(證據(jù)A);小劑量ICS聯(lián)合白三烯調(diào)節(jié)劑(證據(jù)A);小劑量緩釋茶堿(證據(jù)B)。
     第四階梯:緩解劑加2種或2種以上控制藥物
     第四階梯的治療選擇需根據(jù)前面第二、三階梯的用藥情況而定。第三階梯治療不能控制的病人可能需要推薦至哮喘專科醫(yī)師處就診。
     用藥選擇有:中高劑量ICS聯(lián)合LABA(證據(jù)A);中高劑量ICS聯(lián)合白三烯調(diào)節(jié)劑(證據(jù)A);在中高劑量ICS聯(lián)合LABA基礎(chǔ)上加用小劑量緩釋茶堿(證據(jù)B)。
     第五階梯:緩解治療加輔助控制治療
     在其他控制治療的基礎(chǔ)上加用口服糖皮質(zhì)激素可能有效(證據(jù)D),但不良反應(yīng)大(證據(jù)A)。過敏性哮喘患者若其他藥物不能達(dá)到控制,則加用抗IgE治療可改善控制(證據(jù)A)。