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    目的 研究清肺化痰通絡法對慢性阻塞性肺疾病急性加重期（以下簡稱AECOPD）患者的臨床療效、肺功能改善情況，以及C反應蛋白（CRP）、白介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子（TNF-a）、降鈣素（PCT）、白介素-1（IL-1）等細胞因子的影響，探討其作用機制。

    方法 將符合納入標準的COPD急性加重期患者66例，隨機分為治療組（33例）、對照組（33例）。兩組均按照“COPD診治指南（2007年修訂版）”，根據(jù)病情給予西醫(yī)基礎治療，治療組在與對照組等同治療的基礎上服用清肺化痰通絡法中藥復方。分別比較總有效率，癥狀體征積分；肺功能改善情況；CRP、IL-8、TNF-a、PCT、IL-1的變化情況，進而探討其療效及作用機制。

    結(jié)果 臨床療效方面，治療組總有效率為97.0%，對照組總有效率為75.8%，兩組在治療后總有效率比較有顯著差異（P<0.05），治療組優(yōu)于對照組。

    癥狀積分方面，治療組治療后咳嗽、咯痰、喘息、及哮鳴音等癥狀及體征均有顯著性差異(P<0.05)，說明治療組的療效優(yōu)于對照組。

    兩組患者治療前肺功能比較無顯著差異。兩組患者治療后FEV₁占預計值百分比比較，P<0.05，有統(tǒng)計學意義，F(xiàn)EV₁/FVC比較，P<0.05，有統(tǒng)計學意義。治療后兩組FEV1的改善率比較，P<0.05，有統(tǒng)計學意義，F(xiàn)EV₁/FVC的改善率比較，P<0.05，有統(tǒng)計學意義。。

    細胞因子方面，治療后兩組IL-8、TNF-a、PCT、IL-1、CRP水平與治療前相比有顯著性差異（P<0.05），治療組與對照組比較有顯著性差異（P<0.05），提示治療組在降低患者細胞因子水平方面具有明顯優(yōu)勢。

    結(jié)論 清肺化痰通絡法配合常規(guī)西醫(yī)治療AECOPD，同單純的常規(guī)西醫(yī)治療相比，可以更好的改善患者臨床癥狀、改善肺功能情況、降低細胞因子水平，臨床療效明顯，為中西醫(yī)結(jié)合治療AECOPD提供臨床依據(jù)。

    關鍵詞 清肺化痰通絡法；慢性阻塞性肺疾病（COPD）；肺功能；細胞因子

Objective This research is to investigate the effect of the method of Qingfei phlegm and collaterals on the treatment of chronic obstructive pulmonary disease of the acute exacerbation stage,by analyzing the pulmonary funtcion improvement and the levels of C reactive protein, interleukin 8, tumor necrosis factor, calcitonin ,interleukin 1 in the blood,in order to discuss the possible mechanism of Qingfei phlegm and collaterals.

Methods 66 patients with AECOPD were randomly divided into two groups:33 in control group were treated with conventional therapy,while the others in treatment group with conventional therapy in combination with Qingfei phlegm and collaterals method on traditional Chinese medicine compound.To comare the total efficiency,clinical control rate,symptom score,the lung function improvement and the changes of C reactive protein ( CRP ), interleukin 8 ( IL-8 ), tumor necrosis factor ( TNF-a ), calcitonin ( PCT ), interleukin 1 ( IL-1 ) of the two groups, and then to discuss its efficacy and mechanism of action.

Result As to clinical effect,the treatment group was 97.0%,but the control group was 75.8%,they have significant difference（P<0.05）,which suggests that the treatment group is better than the control group.

As to symptom score, after treatment, cough, expectoration, wheezing, wheezing sounds and other symptoms and signs were significant differences (P <0.05), which suggests that the treatment group is better than the control group.

According to cytokines,such as IL-8、TNF-a、PCT、IL-1 and CRP,there were significant difference in two groups（P<0.05）,suggests that it has obvious advantages in reducing the level of cytokines.

Conclusion The combination therapy of AECOPD with Qingfei phlegm and collaterals and conventional Western medicine,compared with purely conventional Weatern medical treatment,can better improve patients’ clinical symptoms,improve lung function,reduce the levels of cytokines,has significant clinical efficacy, which can provide the clinical basis for the interative of Chinese traditional medicine and Western medicine.

Key words Qingfei phlegm and collaterals;COPD;lung function; cytokine

    慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種具有氣流受限為特征的疾病，氣流受限不完全可逆呈進行性發(fā)展，與肺部對有害顆粒或氣體的異常炎癥反應有關，常伴有一些明顯的肺外表現(xiàn)，對患者帶來嚴重后果。根據(jù)世界銀行/世界衛(wèi)生組織發(fā)布的研究，至2020年COPD將位于世界疾病經(jīng)濟負擔的第5位。在我國40歲以上的人口中，每100人就有超過8人患上COPD。由于COPD全球發(fā)病率高，病死率高，社會經(jīng)濟負擔重，受到世界各國的重視[1]。

    COPD是以炎癥為核心的多因素構(gòu)成的疾病[2-4]，炎癥細胞被激活后可釋放白三烯B4(LTB4)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-8(IL-8)、降鈣素原（PCT）等炎癥介質(zhì)。在炎癥介質(zhì)的參與下，反復的氣道慢性炎癥可以破壞氣道壁，損傷后的修復過程形成瘢痕組織，使氣道變窄，導致氣流受限。炎癥過程也會導致氣道內(nèi)膜的上皮細胞增值，使氣道進一步變窄，加重氣流阻塞。COPD中的炎癥還可使氣道內(nèi)膜的粘液腺變大，使部分健康的上皮細胞被粘液細胞所取代，從而產(chǎn)生過多的粘液。粘液產(chǎn)生過多和粘液的清除減少一起被稱為粘液纖毛功能障礙。粘液在氣道內(nèi)蓄積，阻塞氣道，加重了氣流受限，這是COPD的典型特征。由炎癥細胞釋放的活性氧自由基可導致氣道收縮。當氣道壁已經(jīng)由于炎癥改變而增厚，如水腫或結(jié)構(gòu)改變時，即使是輕微的收縮，也可以導致氣道直徑明顯狹窄。

    祖國醫(yī)學對本病癥狀論述頗詳，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中己有記載，如《靈樞》曰:“肺脹者，虛滿而喘咳”。“肺手太陰之脈，……是動則病肺脹滿，膨膨而喘咳，缺盆中痛，……是主肺所生病者，咳，上氣喘喝，煩心，胸滿”。漢代張機在《金匱要略》中指出“咳而上氣，此為肺脹，其人喘，目如脫狀。”明代龔廷賢《壽世保元》曰:“肺脹喘滿，胸高氣急，兩脅煽動，陷下作坑”。對其病因病機認識，一般認為有內(nèi)因、外因兩方面，為本虛標實之患，本虛是以肺脾腎三臟虧虛為主，標實以肺熱、痰濁、瘀血互結(jié)為多。COPD多由久咳、久哮、久喘等疾病反復發(fā)作、遷延不愈發(fā)展而成，葉天士提出“初病在經(jīng)在氣，久病入血入絡”。肺臟久病，痰濁、瘀血有形之邪阻滯肺絡，“痰夾瘀血,遂成窠囊”（《丹溪心法》），此惡性循環(huán)，終致氣道結(jié)構(gòu)重塑，氣流受限。中醫(yī)藥治療COPD一般分為兩期:急性期和穩(wěn)定期。“急者治其標，緩者治其本”是中醫(yī)的主要治療法則。導師在多年的臨床中，發(fā)現(xiàn)本病在急性加重期以痰熱蘊肺證多見，應用清肺化痰通絡之法每可獲良效。遂在多年的經(jīng)驗積累上，總結(jié)出清肺化痰通絡法復方以治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）。本研究從現(xiàn)代醫(yī)學角度觀察清肺化痰通絡法對AECOPD的作用，并闡明其作用機制，進一步證實中醫(yī)藥防治COPD的科學性及有效性。

    祖國醫(yī)學沒有“慢性阻塞性肺疾病”的病名，據(jù)其臨床特點多將其歸屬于“咳嗽”、“肺脹”、“喘證”、“痰飲”等范疇。早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中己有對本病癥狀的論述，并最早出現(xiàn)“肺脹”病名的記載。此后，歷代醫(yī)家對本病有進一步的認識，并在漫長的臨床實踐中積累了豐富的治療經(jīng)驗。特別是近現(xiàn)代，許多醫(yī)家借鑒現(xiàn)代科技成果對肺脹進行研究。

    在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中已有對本病癥狀的論述，如《靈樞》曰：“肺手太陰之脈，……是動則病肺脹滿，膨膨而喘咳，缺盆中痛，……是主肺所生病者，咳，上氣喘喝，煩心，胸滿……”。《靈樞·脹論》指出：“肺脹者，虛滿而喘咳。”首先提出“肺脹”病名。并認為其病因為“皮毛先受邪氣，邪氣以從其合也”。

    漢·張仲景把“肺脹”作為一個獨立的疾病進行研究，并列專篇進行討論。《金匱要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證治》說：“上氣，喘而躁者，屬肺脹，欲作風水，發(fā)汗則愈。”又如：“咳而上氣，此為肺脹，其人喘，目如脫狀”。再如：“肺脹，咳而上氣，煩躁而喘，脈浮者，心下有水”。對肺脹的臨床表現(xiàn)進行了形象具體地描述。有醫(yī)家認為肺脹即咳嗽上氣。如《金匱釋義》言：“咳嗽上氣，本篇又稱之為肺脹。”[23]《金匱要略輯義》云：“凡本篇諸條，肺痿肺癰之外，悉屬肺脹，讀者宜自知耳。”[24]在具體治法上，張仲景提出了很多有確切療效的治法，如發(fā)汗解表法（麻黃湯、射干麻黃湯、越婢加半夏湯）、表里雙解法（葛根黃芩黃連湯、小青龍加石膏湯、麻黃杏仁甘草石膏湯）、瀉肺利水法（葶藶大棗瀉肺湯）、平喘化飲法（厚樸麻黃湯）、利竅滌痰法（皂莢丸）、益氣消痰法（澤漆湯）等，廣為后世醫(yī)家所采用。

    隋·巢元方《諸病源候論》對肺脹的病因病機和主要臨床表現(xiàn)作了較全面的論述。明確提出了肺脹的病機為肺虛感寒，邪正相搏，氣聚于肺，肺氣脹滿，氣逆而上。“肺虛為微寒所傷，則咳嗽；嗽則氣還于肺間，則肺脹；肺脹則氣逆。而肺本虛，氣為不足，復為邪所乘，壅痞不能宣暢，故咳逆短氣也。”此處之“復為邪所乘，壅痞不能宣暢，故咳逆短氣也”即為COPD的急性加重期。并在《諸病源候論·咳逆上氣候》特別指出：“邪氣與正氣相搏，正氣不得宣通，但逆上喉咽之間。邪伏則氣靜，邪動則氣奔上，煩悶欲絕，故謂之咳逆上氣也。”關于“邪伏則氣靜，邪動則氣奔上，煩悶欲絕”的描述，說明當時已有對肺脹分期的認識。

    《太平圣惠方》指出腹脹便秘對肺脹的不利影響，首次運用大黃通腑瀉下以緩解肺脹的臨床癥狀。

劉完素以火熱立論[33]，指出“諸脹腹大，皆屬于熱。肺主于氣，貴乎通暢，若熱甚則郁于內(nèi)，故肺脹而腹大。”故在臨證上重視辛涼解表、表里雙解、急下存津、清熱解毒等治法。

    朱丹溪對肺脹的病機明確提出了“挾瘀血礙氣而病”的觀點，在治療上當“養(yǎng)血以流動乎氣，降火清肝以清痰。”對后世從瘀血論治COPD這一認識影響深遠。同時，在《丹溪心法》指出：“痰夾瘀血，遂成巢囊。”說明痰瘀不僅是COPD的病理產(chǎn)物，同時也是該病發(fā)作的病理因素。明·張景岳強調(diào)分虛實論治，《景岳全書·喘促》云“實喘者有邪，邪氣實也；虛喘者無邪，元氣虛也“。清·《證治匯補·咳嗽》亦提倡辨證論治當分虛實兩端。指出“又有氣散而脹者，宜補肺，氣逆而脹者，宜降氣，當參虛實而施治”。

    張璐認為“肺脹實證居多”，并指出肺脹痰瘀互結(jié)者要分階段論治。《張氏醫(yī)通》曰：“肺脹而咳，左右不得臥，此痰挾瘀血礙氣而脹。當歸、丹皮、赤芍、桃仁、枳殼、桔梗、半夏、甘草、竹瀝、姜汁。如外邪去后宜半夏、海石、香附、栝蔞、甘草為末，姜汁蜜調(diào)噙之。”

    清·林佩琴在《類證治裁》指出：“肺為氣之主，腎為氣之根，肺主出氣，腎主納氣，陰陽相交，呼吸乃和”。同時，指出分外感、內(nèi)傷論治以及強調(diào)調(diào)理補益臟腑以治喘。“喘由外感者治肺，由內(nèi)傷者治腎。”清·程鐘齡同樣強調(diào)外感與內(nèi)傷，形象的指出外感與內(nèi)傷導致的肺病咳喘。其在《醫(yī)學心悟》指出“肺體屬金，譬如鐘然，鐘非叩不鳴，風寒暑濕燥火六淫之邪，自外擊之則鳴；勞欲情志，飲食炙煿之火自內(nèi)攻之則鳴”

    清·汪蘊谷在《雜癥會心錄·喘證》提出“肺葉脹大”，有從病理解剖學角度認識肺脹的意義。

    唐容川在《血證論》中指出，“內(nèi)有瘀血，則阻礙氣道，不得升降，氣壅則水壅，水壅即為痰飲”。強調(diào)了血瘀在肺脹發(fā)生過程中的作用，瘀血也可引起痰的產(chǎn)生。

    近代程門雪認為，喘咳之證若外邪襲肺不論是寒是熱，則必然聚濕釀痰，經(jīng)熱灼蒸，則更加膠結(jié)，阻滯氣機之肅化，妨礙治節(jié)之下行，氣不得降，則必然為咳為喘；又腎陽不振，中氣不續(xù)，陽虛則不能化水，氣虛則不能布津，亦必蓄水停飲，釀成痰濕，致肺氣不得下降，同樣為咳為喘。至于咳喘之辨證，當審寒熱虛實，酌用宣、肅、清、潤，重視化痰，痰雖為實邪，又需顧及虛的因素存在，化痰一法，當視為咳喘治療中主要的治法，二陳湯為通用之方，臨證之時自可隨證加減。董建華[10]治療喘證強調(diào)從復雜的證候中辨清虛實兩綱，治療多以肅降肺氣為法。常用治法清熱化痰，肅肺通腑，降氣平喘，解痙活絡，降逆化痰，燥濕化痰，斂肺補腎等治法。焦樹德[18]治療喘證提出兩綱、六證、三原則。兩綱指虛、實；六證包括實證：寒實、實熱、痰實；虛證：肺虛、脾虛、腎虛六證。三原則指發(fā)作時多從實證論治，以驅(qū)邪為主先治其標；平素緩解時多從虛證論治，以扶正為主，以固其本；久治不愈者加用祛痰藥。周仲英[5]將肺脹的病機特點概括為正虛肺心脾腎，邪實痰水瘀血。洪廣祥「6-7」通過對慢性咳喘病的深入研究，認為氣虛、陽虛為慢阻肺之本，痰、瘀伏肺為慢阻肺之標，肺陽不運，外邪浸襲為慢阻肺的主要誘因。肺(衛(wèi))陽虛是發(fā)病的基礎，痰瘀伏肺是本病的”夙根”。故提出"治肺不遠溫”的治療原則。在COPD發(fā)作期應以“祛痰瘀”為主，輔以溫肺陽之法。在緩解期應虛實同治，溫補陽氣以消散痰瘀，待陽氣漸復，痰瘀癥狀自能改善；繼以溫補肺腎陽氣為主，緩圖其功。對于痰飲或痰瘀伏肺者，用藥總宜偏溫，因痰瘀為陰邪，慢性咳喘疾患以痰飲內(nèi)伏、痰瘀互結(jié)為主要的病理基礎，痰瘀的形成與肺陽虛關系密切，而種種熱象則多為標證。故臨證之時，呈現(xiàn)陽虛證與痰瘀化熱證并見時，陽虛為其根本，應排除對標象的過度顧忌，施以溫散、溫化、溫補、溫通等治本的方藥，在溫陽的基礎上以散痰瘀，補虛瀉實為治療慢阻肺的全程治則。曹世宏認為COPD的重要內(nèi)因是肺脾氣虛，痰瘀滯肺，發(fā)病原因主要有氣郁邪戀、肺脾腎虛、氣滯血瘀三個方面。咳喘日久，子病及母，母盜子氣，導致肺脾腎虛，臟腑功能失調(diào)而形成本病。并認為遷延期的常見是證型正虛邪戀，氣陰不足。而氣滯血瘀、痰瘀互結(jié)則是COPD后期常見的病理轉(zhuǎn)歸[23]。

    歷代醫(yī)家通過對肺脹的不斷認識，在病因病機，治法方藥上都有所深化。在病機分析方面，逐漸認識到肺脹的發(fā)病有虛實兩端，而且瘀血在肺脹發(fā)病中起重要作用。在治療上，有了分期、分階段治療的思想，診治理念不斷完善、深化，創(chuàng)制了大量行之有效的中藥方劑以及多種劑型和給藥方式。對食療、針刺、導引吐納等非藥物療方法也有具體的論述。在歷代醫(yī)家的努力下對COPD的病因病機理論更加完善，辨證方法進一步系統(tǒng)化，治療方法更加豐富。

    4.程門雪醫(yī)案》

    6趙鳳達，謝建祥.洪廣祥治療慢支、肺氣腫的經(jīng)驗.新中醫(yī)，1995，2:1-2.

    7.洪廣祥.中醫(yī)藥治療慢性阻塞性肺疾病的幾點思考.中華中醫(yī)藥雜志(原中國醫(yī)藥學報).2005,20(1):16-19.

    10.曹紅九，王東華.益氣活血法治療慢性阻塞性肺病.湖北中醫(yī)雜志，2001, 23 (1) : 27.

    13.黃禮明.試論痰、瘀、虛在慢性阻塞性肺病辨治中的重要性.貴陽中醫(yī)學院學報，2000，22(1):5-7.

    23李素云，吳其標.曹世宏教授論治慢性阻塞性肺疾病經(jīng)驗選粹.中醫(yī)藥學. 2002, 20 (1)28

    葉天士提出“初病在經(jīng)在氣，久病入血入絡”。肺臟久病，痰濁、瘀血有形之邪阻滯肺絡，“痰夾瘀血,遂成窠囊”，此惡性循環(huán)，終致氣道重塑，氣流受限。可見,在COPD的病理進展過程中，痰濁、瘀血既是病理產(chǎn)物，又是影響病情進展的主要因素。根據(jù)“急則治其標”的原則，AECOPD的治療宜用活血化瘀,化痰清肺,降逆平喘之法。故治療COPD急性加重期宜將清肺化痰與活血通絡藥合用，標本兼治。方中半夏、膽南星、竹茹、橘皮清化痰熱；瓜蔞仁、枳實下氣除痰治胸滿；葶藶子泄肺平喘；黃芩清泄肺熱；杏仁宣肺利氣；當歸養(yǎng)血活血,取葉天士“當以通補入絡”之意；絲瓜絡清熱利痰而通絡；久病邪氣深入經(jīng)隧,瘀血痰濁膠痼，必借蟲蟻之類搜剔竄透，使經(jīng)行絡暢，故又加廣地龍通利經(jīng)絡。全方合用，使痰瘀同化，肺氣宣降暢達。

    現(xiàn)代藥理學研究認為，膽南星味苦、微辛，涼。歸肺、肝、脾經(jīng)。清熱化痰，息風定驚。用于痰熱咳嗽，咯痰黃稠，中風痰迷，癲狂驚癇。葶藶子辛苦大寒，功可泄肺平喘，行水消腫，用于痰涎壅肺，胸、腹水腫諸證。姜半夏具有燥濕化痰、降逆止嘔之功。地龍清勢止痙；平肝熄風；通經(jīng)活絡；平喘利尿。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)地龍具有抗凝、降壓、平喘等作用。當歸功能主治：補血和血，調(diào)經(jīng)止痛，潤燥滑腸。

    1 定義

   慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種氣流受限為特征的疾病，氣流受限不完全可逆，呈進行性發(fā)展，與肺部對香煙煙霧等有害顆粒或有害氣體的異常炎癥反應有關[1]。COPD與慢性支氣管炎和肺氣腫關系密切，當慢性支氣管炎、肺氣腫患者的肺功能出現(xiàn)氣流受限并且不完全可逆時，則診斷為COPD。

    2 危險因素

    目前認為，COPD的危險因素包括個體易感因素和環(huán)境因素兩方面，個體因素包括遺傳因素（如α1－抗胰蛋白酶缺乏）、支氣管哮喘和氣道高反應性。環(huán)境因素包括吸煙、職業(yè)粉塵和化學物質(zhì)、空氣污染、感染、社會經(jīng)濟地位等。而吸煙是眾多危險因素中地位最重要的。2007年的COPD診治指南[2]指出，吸煙是COPD的重要發(fā)病因素，而戒煙是被證實是延緩患者肺功能下降的重要措施。吸煙可起肺部炎癥及系統(tǒng)性炎癥，使得氣道防御系統(tǒng)功能和結(jié)構(gòu)進行性受損，病理過程持續(xù)10-20年可能導致COPD的發(fā)生。

    3 發(fā)病機制

    吸煙和吸入有害氣體及顆粒引起肺部炎癥反應,導致了COPD典型的病理過程。COPD發(fā)病機制復雜，目前國內(nèi)外研究主要從五個方面著手，即炎癥學說、蛋白酶抗蛋白酶失衡學說、氧化抗氧化失衡學說、細胞機制、凋亡機制[3]。

    3.1 炎癥學說

    COPD是以氣道、肺實質(zhì)和肺血管的慢性炎癥為特征,多種細胞因子及炎癥介質(zhì)相互作用的一種呼吸系統(tǒng)疾病。吸煙和吸入其他刺激物誘發(fā)氣道和肺實質(zhì)內(nèi)炎癥反應，炎癥細胞被激活后釋放白三烯B4(LTB4)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-8(IL-8)、降鈣素原（PCT）等炎癥介質(zhì)，這些介質(zhì)能破壞肺的結(jié)構(gòu)和（或) 促進中性粒細胞炎癥反應。炎癥因子長期刺激可導致氣道黏液分泌增加，小氣道阻塞，氣道壁受損，肺實質(zhì)進行性破壞，免疫功能異常，細胞因子增高，最終導致氣道重構(gòu)和氣流阻塞形成

    3.2 蛋白酶和抗蛋白酶失衡

    體內(nèi)的抗蛋白酶對于彈力蛋白酶等多種蛋白酶具有抑制其破壞肺組織的效能。蛋白酶和抗蛋白酶維持平衡是保證肺組織正常結(jié)構(gòu)免受破壞的重要因素。如抗蛋白酶不足或蛋白酶增加均可導致肺組織結(jié)構(gòu)破壞而發(fā)生肺氣腫。蛋白酶可消化彈性蛋白和肺泡壁上的其他蛋白結(jié)構(gòu),其中重要的有中性粒細胞彈性蛋白酶(NE)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)等；抗蛋白酶系統(tǒng)可對抗蛋白酶的作用,其中有α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)、分泌性白細胞蛋白酶抑制物(SLPI)、組織金屬蛋白酶抑制物(TIMPs)等。

    3.3 氧化和抗氧化失衡

    氧化應激是指機體在遭受有害刺激時，體內(nèi)的高活性分子如活性氧自由基(ROS) 、活性氮自由基(RNS) 產(chǎn)生過多，其氧化程度超出氧化物的清除，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，從而導致組織損傷。香煙煙霧是導致COPD異常炎癥反應的最主要的有害氣體，吸煙者肺泡巨噬細胞和血中性粒細胞釋放的O^2－明顯增多，而AECOPD患者中性粒細胞釋放的O^2－也明顯增多。體內(nèi)氧化和抗氧化失衡導致氧化應激，可造成COPD的慢性損傷。氧化劑既可促進蛋白酶介導的肺間質(zhì)降解，又能直接降解肺基質(zhì)組分。氧化應激通過蛋白酶抑制、細胞損傷、基因表達增強和粘液高分泌等，在COPD發(fā)病中起著關鍵作用。

    3.4 細胞機制

    COPD發(fā)病的關鍵是氣道慢性炎癥，以中性粒細胞、巨噬細胞、B細胞和CD8⁺T細胞的聚集為主要特征［4］，近年研究發(fā)現(xiàn)樹突狀細胞(DCs)作為重要的抗原呈遞細胞在COPD發(fā)病機制中有重要作用［5］。DCs可刺激分子CD80、MHCⅡ類分子表達下降，引發(fā)COPD患者機體的免疫耐受，使COPD氣道炎癥持續(xù)存在發(fā)展。被激活的CD4⁺T細胞產(chǎn)生IL-10，抑制了DCs的功能，從而導致呼吸道炎癥持續(xù)發(fā)展。

     內(nèi)皮素(ET)是氣道和肺的內(nèi)皮細胞及炎癥細胞等合成和釋放的一種氣管和支氣管平滑肌收縮物質(zhì)的多肽因子, 內(nèi)皮素受體-B(EDNRB)是內(nèi)皮素的特異性受體之一，主要介導內(nèi)皮素-1的炎癥反應、氣道重塑、氣道收縮、黏液分泌的作用[6]。實驗發(fā)現(xiàn)，EDNRB-30G>A位點處的基因多態(tài)性可能與COPD的遺傳易感性相關[7]。

    3.5 細胞凋亡機制

    細胞凋亡是一種程序性細胞死亡，不同于細胞壞死。凋亡后的細胞最終形成凋亡小體，胞膜結(jié)構(gòu)完整，無內(nèi)容物外溢，凋亡小體可迅速被周圍吞噬細胞吞噬，不引起周圍的炎癥反應。COPD患者存在細胞增殖和死亡之間的平衡失調(diào)，細胞凋亡參與了COPD的發(fā)病過程[8]。半胱氨酸蛋白酶(caspase)在激活及調(diào)控細胞凋亡的過程中發(fā)揮重要作用，一項研究結(jié)果顯示，COPD患者caspase-3表達高于健康對照組，據(jù)此推測caspase-3在COPD患者支氣管肺泡灌洗液中發(fā)揮重要作用，導致細胞增殖和凋亡的失衡 [9]。Bcl-2家族蛋白在凋亡的信號轉(zhuǎn)導中也扮演著重要角色，研究發(fā)現(xiàn)COPD模型大鼠存在骨骼肌細胞凋亡，Bcl-2、Bax可能參與COPD模型大鼠骨骼肌細胞凋亡的過程[8]。Fas與其配體FasL結(jié)合形成復合物，可激活caspase-8酶原，產(chǎn)生有活性的caspase-8,進而激活下游的效應caspase成員,形成一個級聯(lián)放大反應引起凋亡，F(xiàn)as/FasL信號傳導途徑是T淋巴細胞凋亡最主要的調(diào)控途徑。一項實驗結(jié)果顯示，外周血CD4⁺Fas、CD4⁺FasL均升高，且與CD4⁺凋亡正相關，高表達的Fas和FasL相結(jié)合，啟動凋亡路徑的級聯(lián)反應,導致CD4⁺T細胞的凋亡率增加 [10]。

    4、治療

    4.1藥物治療

     4.1.1 支氣管舒張劑:支氣管舒張劑可松弛支氣管平滑肌、擴張支氣管、緩解氣流受限,是控制COPD發(fā)作的主要藥物。吸入劑不良反應較小,故多為首選用藥。主要的支氣管舒張劑有β₂ 受體激動劑、抗膽堿藥及甲基黃嘌呤類。馬來酸印達特羅屬長效支氣管擴張劑，已被臨床證實一日吸入一次就具有24小時支氣管擴張作用，并且能在吸入后5 min內(nèi)迅速顯效［11］。小劑量茶堿(血漿茶堿濃度小于10 mg/L)被證實是具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用的支氣管擴張劑［12］。

    4.1.2 糖皮質(zhì)激素:有利于減輕癥狀,提高患者生活質(zhì)量，用全身型糖皮質(zhì)激素治療AECOPD，與安慰劑相比，5天內(nèi)對肺功能的改善就有顯著性差異。由于其為免疫抑制劑，長期使用可使抵抗力低下，增加機體感染發(fā)生率。頻繁、長期使用糖皮質(zhì)激素可導致骨質(zhì)疏松發(fā)生率升高，有學者建議所有COPD患者應做骨密度測定早期診斷骨質(zhì)疏松[13]。全身用激素組需治療的高血糖發(fā)生率較對照組顯著增加，因此臨床上需要局部高效，全身安全的糖皮質(zhì)激素，局部吸入型糖皮質(zhì)激素就是一個很好的選擇。臨床研究顯示吸入皮質(zhì)激素可以減少 COPD的急性加重，提高COPD患者的健康狀態(tài), 然而吸入皮質(zhì)激素對死亡率的影響目前尚不清楚。在 7個隨機的試驗中, 共有5085例穩(wěn)定期 COPD患者進入本項研究，最后結(jié)果顯示，吸入皮質(zhì)激素可減少COPD患者的死亡率，但是否會增加或延長生命尚需進一步的研究[14]。聯(lián)合使用吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)和長效β2受體激動劑(LABA)或抗膽堿藥具有協(xié)同互補效應,明顯改善肺功能,且能明顯降低治療成本,提高效益。一項長達 3年的研究[15]報告顯示,ICS+ LABA 長期治療對緩解 COPD患者的臨床癥狀、減輕氣道炎癥、改善生活質(zhì)量療效顯著。聯(lián)合霧化吸入較單一霧化吸入療效好且降低了成本。因此，可采用綜合治療，即有創(chuàng)無創(chuàng)序貫機械通氣、纖維支氣管鏡吸痰、聯(lián)合霧化吸入(異丙托溴銨、沙丁胺醇、布地奈德)治療老年COPD合并急性呼吸衰竭患者。

    4.1.3抗生素：細菌感染AECOPD最常見的原因，使用抗生素可明顯縮短急性發(fā)作時間［16］。有研究顯示抗生素臨床治療顯效率較安慰劑高，并且發(fā)現(xiàn)COPD越嚴重，抗生素療效就越明顯。［17］

    4.1.4 祛痰藥:祛痰藥有利于氣道引流通暢,改善通氣,但除少數(shù)有粘痰患者外,總的來說效果并不十分確切。常用藥物有鹽酸氨溴索、乙酰半胱氨酸等,必要時可霧化吸入排痰。最新的研究表明，部分黏液調(diào)節(jié)劑如氨溴索［18］等還具有促進肺泡表面活性物質(zhì)合成，增強纖毛的黏液清除，抗氧化、清除自由基、抗炎，協(xié)同抗生素等多種作用。

    4.1.5 抗氧化劑：應用抗氧化劑如N-乙酰半胱氨酸[19]可降低疾病反復加重的頻率。

    4.1.6 免疫調(diào)節(jié)劑和疫苗:對降低COPD急性加重嚴重程度可能具有一定的作用，但尚未得到確證,不推薦作常規(guī)使用。常用的有卡介苗、氣管炎菌苗、轉(zhuǎn)移因子、干擾素、胸腺素、胎盤多肽、肺炎球菌疫苗等。

    4.1.7 經(jīng)支氣管肺減容術(shù)（BLVR）治療COPD是一種涉及介入治療肺病學領域的創(chuàng)新治療方法。BLVR具有創(chuàng)傷小、操作相對簡單等優(yōu)點,可能成為外科手術(shù)的一個有益補充。支氣管內(nèi)放置單向活瓣研究最多,也被認為是最有前途的介入療法。隨著介入醫(yī)學的發(fā)展,技術(shù)水平的提高,這些方法必將進一步成熟和完善。

    4.1.8    中醫(yī)治療:主要是扶正補虛,常用宣肺化痰、益氣固表、健脾益氣和補腎納氣處方，

再加以辨證論治。

    4.2非藥物治療

    4.2.1 氧療：家庭長期氧療( LTOT) [20]被認為是最能影響COPD 預后的治療, 經(jīng)LTOT 治療后, PaO₂ 明顯增高, 能糾正低氧血癥, 改善全身的缺氧狀態(tài), 阻斷或改善缺氧性肺血管收縮反應和逆轉(zhuǎn)肺動脈高壓的進程。給氧方法包括鼻導管、鼻塞、面罩、經(jīng)氣管導管、貯氧導管和按需脈沖閥，但經(jīng)氣管導管、貯氧導管和按需脈沖閥更具有廣闊的應用前景.節(jié)氧裝置是一組更符合呼吸生理要求，并能減少氧需要量和提高氧療效益的裝置。目前主要有3種，如上述的經(jīng)氣管導管、貯氧導管和按需脈沖閥。貯氧導管簡便、實用、價廉、應用范圍廣，更適合于我國國情。

    4.2.2 呼吸操：包括縮唇呼吸練習、腹式呼吸練習、全身呼吸操練習、人工呼吸阻力訓練等[21]。呼吸操對病人血氣、肺功能、運動能力及生存質(zhì)量均有影響。

    4.2.3 營養(yǎng)支持：患者肺脾腎三臟俱虛，失于運化，日久則水谷精微化源不足，故飲食宜清淡易消化，同時富含營養(yǎng)，避免過度飽食，忌生冷、辛辣、肥甘。營養(yǎng)狀況的改善，能使COPD患者免疫功能增強，抵抗力提高，呼吸肌群功能、耐力改善,水、電解質(zhì)、維生素攝入充足,可以減少急性發(fā)作次數(shù)及住院天數(shù),降低治療費用[22]。

    4.2.4 康復治療：COPD患者活動能力進行性下降，中醫(yī)理論認為久坐久臥加重正氣耗損，因此適度的運動有利于病情康復，康復鍛煉以步行為主，輔以太極拳、球類、慢跑及家務等有氧運動，肺康復的直接目的是提高心肺耐力和周圍肌肉的耐力，針對不同的個體制定相應的訓練計劃,計劃內(nèi)容應簡單易行，運動鍛煉是COPD 肺康復方案中的重要內(nèi)容，有氧操訓、腹式呼吸鍛煉都有利于改善呼吸功能。目前大量的證據(jù)表明，康復鍛煉可以有效提高運動耐力，提高患者的生活質(zhì)量積分，在一定程度上減輕呼吸困難。另有研究發(fā)現(xiàn)肺康復干預組患者血氣指標和肺功能明顯改善[23]。

    4.2.5 機械通氣：患者在COPD急性加重期由于疲勞、缺氧、CO₂潴留、呼吸肌功能下降等原因而出現(xiàn)呼吸衰竭，此時機械通氣可降低呼吸功、緩解呼吸肌疲勞、降低體內(nèi)CO₂水平、改善低氧。機械通氣的原則是盡可能避免插管，避免有創(chuàng)機械通氣。無創(chuàng)呼吸機的應用指征為：患者有癥狀（疲勞、呼吸困難、晨起頭疼等）并滿足下述生理指標之一，即① PaCO₂ ≥55 mmHg；②50 mmHg≤ PaCO₂＜ 55 mmHg，且夜間動脈血氧飽和度（SaO₂）≤88%持續(xù)5分鐘以上，吸氧流量≥ 2 L/min。③50 mmHg≤ PaCO₂＜55 mmHg，因高碳酸血癥性呼吸衰竭需住院次數(shù)≥2次/年。

    4.2.6健康教育：目前，對于 COPD患者的健康教育已被廣泛重視并取得了明顯的效果，但仍然存在一些難點，如患者經(jīng)濟負擔重氧療依從性較差、戒煙困難、呼吸康復鍛煉不能堅持以及實施健康教育的人力資源不足等問題。要解決這些問題就需要開發(fā)多渠道、多形式的健康教育策略，如“一對一”、隨機教育、文字教育、專題講座、電化教育等形式。普及社區(qū)醫(yī)療衛(wèi)生服務，引起患者甚至社會各界對COPD 疾病的足夠重視，以減少COPD的發(fā)病率，延緩病情進展及改善 COPD患者生活質(zhì)量，進而減輕家庭與社會的負擔。

    5 療效評價

    5.1生理指標：肺功能。慢性阻塞性肺疾病全球創(chuàng)議（GOLD）將COPD嚴重程度分為：0級為COPD危險期人群，有慢性咳嗽、咳痰，肺功能檢查正常；Ⅰ級為輕度COPD，F(xiàn)EV₁/FVC<70%，F(xiàn)EV₁≥80%預計值，有慢性咳嗽、咳痰；Ⅱ級為中度COPD，F(xiàn)EV₁/FVC<70%，50%≤FEV₁<80%預計值，伴或不伴慢性咳嗽、咳痰；Ⅲ級為中度COPD，F(xiàn)EV₁/FEV<70%，30%≤FEV₁<50%預計值,伴或不伴慢性咳嗽、咳痰；Ⅳ級為非常嚴重COPD，F(xiàn)EV₁/FEC<70%，F(xiàn)EV₁≤30%預計值，或FEV₁<50%預計值，伴慢性呼吸衰竭。然而，美國胸科協(xié)會（AST）2004年頒布的“COPD”診斷和指南認為，F(xiàn)EV₁并不能完全反應COPD的復雜程度。

    5.4總體臨床指標：COPD急性加重及健康狀況等，常用圣-喬治問卷（SGRQ）對COPD患者的生活質(zhì)量進行綜合評價。

    5.5 BODE指數(shù)：將BMI作為反映營養(yǎng)狀況的指標,FEV₁作為反映氣流阻塞的指標，呼吸困難分級作為癥狀的指標，再加上6min步行距離作為運動耐力的指標，將這四方面綜合起來建立一個多因素分級系統(tǒng) (BODE)，其中B代表體質(zhì)指數(shù)，O代表氣流堵塞程度，D代表呼吸困難，E代表運動能力，BODE指數(shù)可更好地反映COPD的預后。

    6 COPD三級預防

    6.1 一級預防（病因預防）

以控制主要危險因素為主要內(nèi)容，并注意加強健康教育。COPD主要危險因素包括吸煙、空氣污染、職業(yè)粉塵、遺傳因素等多方面。

    6.2 二級預防（早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療）

由于COPD以氣流受限為主要表現(xiàn)，故肺功能測定在早期診斷COPD中有重要意義。在社區(qū)開展普查，通過問卷調(diào)查、肺功能檢查等方法進行篩查，并通過開展衛(wèi)生宣教，讓患者對疾病本身有明確的認識和足夠的重視，還應定期隨訪高危人群和向患者提供醫(yī)學指導和醫(yī)療服務。這樣可以有效延緩疾病的發(fā)展，提高患者生存質(zhì)量，并節(jié)省醫(yī)療花費。

    6.3 三級預防（康復治療）

    2006年美國呼吸協(xié)會與歐洲呼吸協(xié)會(AST/ERS)在肺康復治療宣傳中指出，肺康復是以證據(jù)為基礎，對有癥狀的COPD患者進行多學科綜合干預，包括健康教育，藥物治療，心理支持以及運動鍛煉等。科學的健康教育和肺康復指導對老年COPD患者有著重要意義。美國胸科學會(AST)2004年頒布的《COPD診斷和治療指南》中認為，單純檢測FEV₁并不能完全反映COPD復雜的臨床狀態(tài)，而是需要一個綜合評價COPD病情嚴重程度的標準［27］。COPD患者的活動能力、生活質(zhì)量和BODE積分則是判斷患者全身狀況和衡量療效的重要方面。

    隨著醫(yī)學模式向生物-心理-社會模式的轉(zhuǎn)變，不僅要提高COPD患者的生存率，更要提高其生活質(zhì)量，使其達到最佳的健康狀態(tài)。堅持COPD三級預防可降低發(fā)病率和病殘率，提高患者生活質(zhì)量，從而有效降低患者的間接經(jīng)濟負擔，最大限度地減少COPD等慢性疾病對國家、社會和家庭所造成的經(jīng)濟負擔。