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　　隨著人們對(duì)哮喘的深入研究，哮喘的治療已取得了顯著的進(jìn)步。但是即使我們采用目前有效的控制哮喘的藥物，如聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效β₂受體激動(dòng)劑等，仍然有一些哮喘患者達(dá)不到哮喘的臨床控制。因此開(kāi)發(fā)新的治療哮喘藥物是今后研究的重點(diǎn)之一。本文介紹近年來(lái)國(guó)外研發(fā)的一些治療哮喘的新藥。

    一、支氣管舒張劑

　　1．單異構(gòu)體β受體激動(dòng)劑

　　β受體激動(dòng)劑可快速、有效地緩解氣道阻塞引起的癥狀，因而在臨床上獲得廣泛應(yīng)用。β受體激動(dòng)劑強(qiáng)調(diào)具有β₂受體特異性和廣泛的支氣管舒張效應(yīng)。目前市場(chǎng)上β受體激動(dòng)劑是由1：1的R異構(gòu)體和S異構(gòu)體混合制劑。R異構(gòu)體有β腎上腺素功能。左旋沙丁胺醇，即消旋沙丁胺醇的R-異構(gòu)體，可與β₂受體結(jié)合，活化腺苷酸環(huán)化酶，減少細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，引起平滑肌舒張。R異構(gòu)體的效應(yīng)是S異構(gòu)體的2-3個(gè)指數(shù)倍數(shù)。R異構(gòu)體可抑制氣道上皮因子，化學(xué)介質(zhì)NO的產(chǎn)生，抑制超氧化物和過(guò)氧化物酶的產(chǎn)生等。

　　2．長(zhǎng)效β₂受體激動(dòng)劑（LABA）

　　具有高親和力，其作用機(jī)制：刺激跨膜β₂受體,導(dǎo)致G_S蛋白的α亞單位分離，活化腺苷酸環(huán)化酶，細(xì)胞內(nèi)CAMP增加，介導(dǎo)生物學(xué)效應(yīng)和治療效應(yīng)。目前臨床上使用的藥物有福莫特羅和沙美特羅，兩藥作用比較如下：福莫特羅為中度脂溶性，穿過(guò)胞膜儲(chǔ)存，與β₂受體相互作用，作用持續(xù)時(shí)間呈濃度相關(guān)性。作用迅速，具有選擇性，是為全激動(dòng)劑。沙美特羅為高度脂溶性，通過(guò)彌散跨膜，側(cè)鏈結(jié)合到疏水氨基酸的輔助外結(jié)點(diǎn)，使得分子頭部可以重復(fù)與受體活性部位結(jié)合和分解，導(dǎo)致作用持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)。作用持久，具有高度選擇性，為部分激動(dòng)劑。這兩種LABA都需要每次12h使用1次。

　　（1）茚達(dá)特羅（Indacaterol）是近年來(lái)由諾華公司推出的新型的LABA。茚達(dá)特羅的作用時(shí)間可以長(zhǎng)達(dá)24 h。每天只需使用1次，能夠快速起效，臨床療效具有劑量依賴(lài)性。茚達(dá)特羅已獲得中國(guó)上市的批準(zhǔn)，很快將在臨床使用。

　　（2）卡莫特羅（Carmoterol）是另一種作用時(shí)間可持續(xù)24h或者更長(zhǎng)的新型LABA。它是完全的（R,R）異構(gòu)體，具有極高的活性和對(duì)β₂受體的選擇性，能夠快速起效。卡莫特羅由日本田邊制藥（Tanabe Seiyaku）開(kāi)發(fā)。

　　（3）阿福特羅（Arformoterol）是外消旋福莫特羅（R,R－福莫特羅）的單異構(gòu)體。它由美國(guó)Sepracor公司開(kāi)發(fā)，其霧化制劑最近已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)使用。它是一種安全有效的支氣管擴(kuò)張劑。雖然它的作用持續(xù)時(shí)間小于24h，但3期臨床研究顯示大劑量阿福特羅霧化吸入改善FEV1超過(guò)15％的時(shí)間可達(dá)24h以上。

　　(4) GSK159797 由英國(guó)葛蘭素史克公司研發(fā)的一種超長(zhǎng)效β₂受體激動(dòng)劑，作用持續(xù)時(shí)間超過(guò)24h，可快速起效，亦可與激素聯(lián)合使用。GSK159797的３期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

　　3．鉀通道開(kāi)放劑

　　在正常情況下鉀通道關(guān)閉，當(dāng)鉀通道開(kāi)放，促進(jìn)鉀外流和細(xì)胞超極化，進(jìn)而阻止電壓依賴(lài)性鈣通道的開(kāi)放。哮喘AHR的潛在機(jī)制包括平滑肌和或氣道神經(jīng)元成分的興奮性增加，通過(guò)增加鉀外流，鉀通道開(kāi)放劑可以介導(dǎo)細(xì)胞超極化、和對(duì)興奮刺激的反應(yīng)性下降。目前處于研制的鉀通道開(kāi)放劑有Levcromakalim、SDZ PCO400、Bimakalim、JTV506 、YM934等。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明可以抑制支氣管收縮、粘液過(guò)度分泌，降低氣道高反應(yīng)性。該類(lèi)藥物在臨床研究困難，有血管擴(kuò)張副作用。

　　4．腎利鈉肽（尿鈉素）

　　1988年分離出來(lái)，屬于利鈉肽家族，由腎小管細(xì)胞合成，管腔膜分泌。腎利鈉肽刺激細(xì)胞內(nèi)鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，催化GTP轉(zhuǎn)化為cGMP，活化cGMP依賴(lài)的蛋白激酶，抑制鈉的重吸收，減少細(xì)胞內(nèi)鈣離子，導(dǎo)致平滑肌松弛。豚鼠分離的氣管研究以及臨床研究（2期臨床試驗(yàn)）表明，腎利鈉肽可以舒張支氣管。

　　二、激素

　　吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）是治療哮喘最有效的藥物，臨床上常用的ICS有丙酸倍氯米松（BDP）、丙酸氟替卡松（FP）、布地奈德（BUD）、。雖然ICS在局部具有抗炎作用，但是目前使用的ICS仍不甚理想，在中等至大劑量使用時(shí)會(huì)出現(xiàn)明顯的全身性副作用。近年來(lái)，發(fā)展了一些抗炎活性更強(qiáng)，全身性副作用更少的新型ICS。

　　1．局部活化激素

　　環(huán)索奈德（Ciclesonide，CIC）  作為一種新的、非鹵化的吸入激素，是由賽諾非－安萬(wàn)特公司和Altana公司共同研發(fā)新型ICS，商品名Alvesco，已經(jīng)在美國(guó)等多國(guó)上市。環(huán)索奈德的前體沒(méi)有直接活性，只有到達(dá)肺內(nèi)，經(jīng)過(guò)肺的內(nèi)源性酯酶分解使其具有活性形式的去異丁酰基環(huán)索奈德（des-CIC）。后者的活性是前體的100倍。由于CIC氣霧劑的顆粒小，可以達(dá)到遠(yuǎn)端細(xì)支氣管，甚至肺泡。在肺內(nèi)的沉降率超過(guò)50％，超過(guò)BUD和FP。所以，2006版GINA推薦使用的CIC劑量低于BUD和FP。吸入到肺部后很快被代謝清除。環(huán)索奈德有很強(qiáng)的抗炎效應(yīng)，在肺部活化，最小的全身性副作用，最小（沒(méi)有）口咽部副作用，不抑制內(nèi)源性皮質(zhì)醇。實(shí)驗(yàn)表明：對(duì)激素受體的相對(duì)結(jié)合力：地塞米松是100；環(huán)索奈德前體是12；活化的環(huán)索奈德則增加到1200。

　　2．糠酸莫米松（mometasone furoate，MF）

　　默沙東公司研發(fā)的新型ICS，2005年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。MF是目前抗炎活性最強(qiáng)的ICS之一。MF的抗炎活性超過(guò)BUD，與FP大致相等。其口服生物利用度約1％，與FP相似。

　　3．軟激素

　　軟激素因具有充分的代謝穩(wěn)定性和高受體結(jié)合力可在氣道和肺介導(dǎo)抗炎作用，但在系統(tǒng)吸收和分布過(guò)程中因特定酯酶而失去活性。代表藥物有伊曲奈德，具有較好的氣道和肺的選擇性，受體親和力高，耐受性好，失活快，血漿濃度低，無(wú)皮質(zhì)醇抑制，但抗炎效率遠(yuǎn)低于布地奈德。

　　6．分離激素

　　分離激素是糖皮質(zhì)激素受體的配體，較強(qiáng)的抗炎作用，而激素的全身性副作用較少。研究藥物有RU24858，可轉(zhuǎn)錄抑制AP-1，微弱活化激素反應(yīng)元件（GRE）基因，抑制IL-1β分泌。

　　7．激素與LABA 復(fù)合制劑

　　激素與LABA的相互作用是激素促進(jìn)β₂受體表達(dá)增加；β₂受體激動(dòng)劑促使激素受體轉(zhuǎn)位從細(xì)胞漿到細(xì)胞核增加，受體配對(duì)增加，與激素聯(lián)合使用時(shí)具有“相加”作用。目前使用的有氟替卡松/沙美特羅(舒利迭) 和布地奈德/福莫特羅(信必可) 兩種復(fù)方制劑。臨床研究顯示聯(lián)合療法增加了對(duì)中度或重度哮喘的療效，減少吸入激素的劑量。

　　新研制的復(fù)合制劑有環(huán)索奈德/福莫特羅，氟替卡松/福莫特羅，糠酸莫米松/福莫特羅，糠酸莫米松/茚達(dá)特羅等。這些復(fù)合制劑正在進(jìn)行臨床研究中。

　　三、炎性介質(zhì)抑制劑

　　1．激肽受體拮抗劑

　　激肽可刺激氣道分泌、參與氣道炎癥、釋放化學(xué)趨化物質(zhì)、血管擴(kuò)張、血管通透性增加、引起咳嗽、支氣管收縮、釋放神經(jīng)介質(zhì)。激肽分為B₁和B₂兩種受體。Icatibant（B2受體拮抗劑）可抑制支氣管收縮，阻斷肥大細(xì)胞脫顆粒，抑制炎性細(xì)胞聚集。

　　2．內(nèi)皮素拮抗劑

　　內(nèi)皮素參與哮喘的機(jī)制：增加支氣管張力、氣道平滑肌增生/氣道重塑、粘液高分泌、氣道高反應(yīng)性、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)等。內(nèi)皮素受體分為ET_A 和ET_B兩種。現(xiàn)在處于研究階段的內(nèi)皮素拮抗劑有：SB 217242 、TBC 3214、SB 247083、BSF 302146等。

　　3．速激肽拮抗劑

　　速激肽可增加支氣管張力，促進(jìn)氣道平滑肌增生/氣道重塑，刺激粘液高分泌，促進(jìn)氣道高反應(yīng)性，促進(jìn)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，導(dǎo)致神經(jīng)功能失調(diào)。速激肽受體分為NK-1、NK-2、NK-3三種。速激肽受體拮抗劑有SR48,968（NK-2受體），F(xiàn)K244（NK-1/NK-2受體）和CP-99,994（NK-1受體）等。動(dòng)物研究表明，能夠有效抑制氣管收縮，抑制微血管滲出，降低氣道高反應(yīng)性，抑制炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。

　　4．選擇性iNOS 抑制劑

　　iNOS產(chǎn)生大量的NO及其N(xiāo)O代謝物（過(guò)氧亞硝酸）引發(fā)細(xì)胞毒性、細(xì)胞死亡、血管舒張、血管滲透性增加、粘液生成增加、細(xì)胞滲出、氣道高反應(yīng)性、TH2炎性反應(yīng)、組織損傷。選擇性iNOS 抑制劑可逆轉(zhuǎn)血管滲出、阻斷氣道高反應(yīng)性，動(dòng)物研究表明該藥可阻止炎性細(xì)胞滲出，減輕炎癥反應(yīng)。

　　四、過(guò)敏原和抗IgE治療

　　1．過(guò)敏原免疫治療

　　其機(jī)制為：（1）改變Th1/Th2平衡，上調(diào)Th1（IFN－γ），下調(diào)Th2（IL－4，IL－5），（2）提高IgG4水平，與IgE競(jìng)爭(zhēng)受體，“阻斷抗體” 效應(yīng)，3、減少肥大細(xì)胞相關(guān)的介質(zhì)，減少嗜酸細(xì)胞聚集和活化。過(guò)敏原免疫治療在IgE調(diào)節(jié)的過(guò)敏性疾病中非常有效。其治療方式以注射標(biāo)準(zhǔn)化的過(guò)敏原為主，還有鼻腔途徑，舌下途徑。

　　2．抗IgE治療

　　可降低血清IgE水平，阻斷IgE與效應(yīng)細(xì)胞（肥大細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞）上的高親和力受體相結(jié)合。臨床研究表明，重組人源化單克隆IgE抗體Omalizumab安全、有效、可降低血清IgE水平，減少I(mǎi)gE受體數(shù)目，減少早期和晚期的氣道過(guò)敏原反應(yīng)，有助于哮喘控制，減少激素用量。該藥已在國(guó)外上市，主要用于重度慢性哮喘和難治性哮喘的治療。可喜的是國(guó)產(chǎn)的單克隆IgE抗體正在進(jìn)行臨床研究中，從初步結(jié)果來(lái)看療效和安全性都不錯(cuò)。

　　五、T細(xì)胞調(diào)節(jié)劑

　　1．T細(xì)胞調(diào)節(jié)的治療

　　包括：Th1/Th2表型調(diào)節(jié)的細(xì)胞因子：IL-12、可溶性IL-4受體；免疫調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子：IL-10、TGF-β；Th2特異性轉(zhuǎn)錄因子：抗GATA-3；T細(xì)胞共同刺激：抗CD28、抗CD80、抗CD86、抗CTLA-4-Ig。

　　2．細(xì)胞因子治療

　　哮喘發(fā)病機(jī)制中的細(xì)胞因子主要有：與Th2細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子，如IL-3、IL-4、IL-5、IL-10、IL-13、GM-CSF；與嗜酸粒細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子如IL-3、IL-5、GM-CSF、eotaxin、ECP、RANTES；與氣道重塑相關(guān)的細(xì)胞因子如PDGF、EGF、FGF、TNF-α、TGF-β。治療藥物有：TNF拮抗劑：可溶性TNF受體、單克隆抗TNF抗體；GM－CSF拮抗劑：?jiǎn)慰寺】笹M－CSF抗體；IL-4拮抗劑：可溶性IL-4受體；IL-13拮抗劑：可溶性IL-13受體；IL-5拮抗劑：IL-5生成抑制劑有細(xì)胞因子、轉(zhuǎn)錄因子、反義單核苷酸；IL-5受體拮抗劑有抗IL-5抗體、可溶性IL-5受體α等。這些生物制劑目前大多是在實(shí)驗(yàn)研究，其中IL-5拮抗劑和IL-13拮抗劑進(jìn)行了臨床研究，結(jié)果表明有一定的效果。

　　六、磷酸二酯酶（PDE）4 抑制劑

　　磷酸二酯酶（PDE）4 抑制劑

　　具有抗炎、舒張支氣管、調(diào)節(jié)呼吸系統(tǒng)神經(jīng)、抑制嗜酸細(xì)胞炎癥、抑制支氣管收縮、抑制微血管滲出、抑制氣道高反應(yīng)性、改善肺功能。該類(lèi)藥物已經(jīng)進(jìn)入3期臨床試驗(yàn)。目前主要有兩種選擇性PDE4抑制劑羅氟司特（Roflumilast）和西洛司特（cilomilast），主要用于治療COPD。羅氟司特由德國(guó)奈科明公司開(kāi)發(fā)，西洛司特由葛蘭素史克（GSK）公司開(kāi)發(fā)，但西洛司特的治療作用似乎不如羅氟司特，羅氟司特已在國(guó)外上市。

　　總之，今后幾年會(huì)有一些治療哮喘的新藥在臨床問(wèn)世，這些新藥將會(huì)給哮喘患者帶來(lái)福音。我們也期望新的哮喘藥物能夠促進(jìn)哮喘治療的進(jìn)步。