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    靜脈 rt-PA 溶栓治療是急性缺血性卒中患者最有效的治療方式之一。為避免一些溶栓治療的禁忌證，保證溶栓安全有效實施，需認真評估選擇適合進行溶栓治療的患者。近期，The Neurohospitalist 雜志發(fā)表了一篇由美國學者 Fugate 教授等撰寫的綜述，詳細闡述了溶栓治療的 10 種絕對禁忌證和相對禁忌證。

   絕對禁忌證

   1. 急性顱內(nèi)出血（ICH）

    近期 AHA 發(fā)表的急性缺血性卒中指南中指出頭顱影像學發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血是 rt-PA 溶栓治療的絕對禁忌證，包括腦實質(zhì)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦室內(nèi)出血、硬膜下血腫、硬膜外血腫或者梗死出血轉化。上述情況下溶栓風險絕對超過獲益。

   2. 既往顱內(nèi)出血病史

    既往 ICH 病史是溶栓的絕對禁忌證，在這些人群中進行的溶栓治療很少，但進行溶栓治療的風險可能因患者情況而不一樣，其取決于以下幾個因素：

  （1）既往 ICH 發(fā)病后的時間；

  （2）既往 ICH 的病因和治療；

  （3）是否進行了外科血腫清除術；

  （4）殘余腦軟化灶的體積。MRI 檢查發(fā)現(xiàn)微出血病灶并不是溶栓的絕對禁忌證。

   3. 嚴重未控制的高血壓

    收縮壓（SBP）> 185 mmHg 或舒張壓 > 110 mmHg 是溶栓治療的排除標準。SITS 注冊研究發(fā)現(xiàn)，較高的 SBP 與預后較差或 ICH 增加相關；SBP 與癥狀性 ICH 呈線性相關，而 SBP 與臨床預后之間的相關性呈 U 型曲線。但研究也顯示，如果溶栓前采用降壓藥物控制了高血壓，其預后與未患高血壓的患者沒有顯著差異。

   4. 前 3 個月嚴重頭顱外傷或卒中

    2%-10% 頭顱外傷患者可能會出現(xiàn)創(chuàng)傷后腦梗死，那么這部分人群是否可進行溶栓治療？外傷患者通常伴有凝血功能異常，全身性損傷和骨折會增加全身性出血并發(fā)癥的風險。腦挫傷、顱骨骨折、彌漫性軸索損傷等均會增加 ICH 的發(fā)生率。而前 3 個月發(fā)生過缺血性卒中的患者在溶栓治療時 ICH 風險會大大增加。因此，前 3 個月嚴重頭顱外傷或卒中均被認為是絕對禁忌證。

   5. 血小板減少和凝血功能障礙

    盡管在臨床工作中給予 rt-PA 溶栓治療前無需等待患者血小板計數(shù)結果，除非懷疑患者存在血小板減少癥。目前 AHA 指南及藥品說明書均指出血小板計數(shù) < 100 000/mm³是溶栓治療的禁忌證。

    服用華法林治療但 INR > 1.7 或者部分凝血活酶時間>15s 是溶栓治療的絕對禁忌證。服用華法林治療但 INR ≤ 1.7 的患者是否可以進行溶栓治療尚存在爭議。美國指南認為，如果患者在治療前 3 小時內(nèi) INR ≤ 1.7，可以進行溶栓治療；而歐洲指南指出如果正在服用抗凝藥物的患者，不論 INR 水平均不能進行溶栓治療。

   6. 使用低分子肝素患者

    正在使用治療劑量的低分子肝素（LMWH）患者禁止使用溶栓治療，因其會增加出血并發(fā)癥的風險；研究顯示與未使用 LMWH 患者相比，使用 LMWH 患者癥狀性 ICH 發(fā)生率高出 8.4 倍，死亡率高出 5.3 倍。因此建議在治療前 24 小時內(nèi)使用過 LMWH 的患者避免進行溶栓治療。

   7. 服用直接凝血酶抑制劑

    達比加群和阿加曲班可直接抑制凝血酶，防止纖維蛋白原轉化為纖維蛋白。服用直接凝血酶抑制劑患者中進行溶栓治療的療效和安全性尚未得到充分研究。基于目前已發(fā)表的有限研究來看，僅建議凝血酶時間（TT）、aPTT 以及 PT 等指標均正常的患者，可嘗試進行溶栓治療。

   8. 服用 Xa 因子抑制劑

    越來越多的患者也在使用口服 Xa 因子抑制劑阿哌沙班或利伐沙班進行治療，這些藥物可延長 PT 或 aPTT 的時間，但尚不能準確的估計其抗凝效果。鑒于幾乎沒有研究報道此類患者行溶栓治療，筆者建議不給于其常規(guī)溶栓治療。

   9. 嚴重低血糖或高血糖

    在溶栓治療前必需進行血糖檢查，既往 ASA 指南指出血糖低于 50 mg/dl（2.7 mmol/l）或高于 400 mg/dl（22.2 mmol/l）是溶栓治療的禁忌證；但最近一版指南僅指出低血糖是禁忌證。血糖過低或過高均會加重腦缺血癥狀，高血糖與再通機會降低以及 ICH 風險增加相關。

    這些人群進行溶栓治療的研究并不多，在一項名為 VISTA 的注冊研究中，納入 9 例低血糖和 23 例高血糖患者，在這些人群中沒有發(fā)現(xiàn)癥狀性出血。基于以上指南以及研究，筆者認為對于存在嚴重高血糖的疑似卒中患者進行溶栓治療是合理的；給予葡萄糖輸注治療后仍不緩解的低血糖卒中患者也可考慮溶栓治療。

   10. 早期影像學缺血性改變

    首次頭顱 CT 顯示早期缺血征象并不是溶栓治療的絕對禁忌證，但這尚存在爭議。2013 年 AHA 指南指出出現(xiàn)這些征象也可以進行溶栓治療，而不管其范圍多大。早期缺血征象包括基底節(jié)失去清楚的界限、腦溝模糊、局灶性腫脹和占位效應、灰白質(zhì)交界不清等；其應該與明確的低密度（提示已發(fā)生了梗死）病灶相區(qū)別。

    如果 CT 出現(xiàn)了明確的低密度病灶，則反映了更嚴重和不可逆性的損傷，這會增加出血轉化風險。如果低密度病灶范圍大于受累缺血半球面積的 1/3，禁止采用溶栓治療。

   相對禁忌證

   1. 高齡

    阿替普酶藥物說明書指出「高齡（比如年齡大于 75 歲）患者」溶栓治療風險可能增加，而 AHA 指南中高齡并不作為溶栓治療的一個禁忌證。年齡本身是缺血性卒中患者預后不良的危險因素之一，而不論其是否進行溶栓治療。一項納入了 12 項研究 7012 例患者的系統(tǒng)綜述表明大于 80 歲患者溶栓治療獲益與較年輕患者類似。

    然而，也有研究顯示 > 80 歲患者溶栓治療不良預后比例以及死亡率更高，盡管癥狀性腦出血比例相似。基于此，筆者認為高齡并不是溶栓治療的排除標準，建議在經(jīng)過慎重挑選的極高齡患者中進行溶栓治療是合理的。

   2. 輕度或正在改善中的卒中癥狀

    通常認為輕度或快速改善的神經(jīng)系統(tǒng)缺損是溶栓的相對排除標準，F(xiàn)DA 也不推薦小卒中（一般認為 NIHSS 評分 ≤ 4 分）患者進行溶栓治療。但目前 AHA 指南指出，輕度卒中癥狀以及快速改善癥狀的患者可以考慮溶栓治療（IIb 類證據(jù)，C 級推薦）；并指出需要進一步研究明確這些患者溶栓治療的獲益。

    給予目前十分有限的證據(jù)，筆者認為，是否給予溶栓治療需根據(jù)患者目前癥狀的重要性來決定；如果患者癥狀持續(xù)存在會使生活嚴重受限，則傾向于考慮溶栓治療。對于癥狀快速改善的患者，確實不是必須進行溶栓治療，但如果起始癥狀特別嚴重也可考慮。

   3. 嚴重卒中或昏迷

    嚴重卒中（一般定義為 NIHSS 評分 20-25 分不等）通常是由于大面積梗死所致，這些患者出血轉化的發(fā)生風險增高，F(xiàn)DA 阿替普酶說明書中也指出嚴重卒中患者溶栓治療 ICH 風險增加。目前 AHA 指南并不認為嚴重卒中（或昏迷）是 3 小時內(nèi)進行溶栓治療的相對禁忌證，但指出如果 NIHSS 評分 > 25 分時，給予溶栓治療需要謹慎。

   4. 近期大型手術

    FDA 說明書指出近期大型手術（例如冠狀動脈旁路移植術、產(chǎn)科分娩或器官活檢）需要注意，但不是溶栓的絕對禁忌證；AHA 指南也認為其是一個溶栓的相對禁忌證。但有關「近期」和「大型」的定義尚存在爭議，有的研究是 14 天，有的為 3 個月。這些患者如果進行溶栓治療，其原有手術部位發(fā)生出血的風險會大大增加。

    基于目前有限的研究，筆者認為這些患者需要進行個體化評估來平衡出血風險和溶栓獲益。如果考慮靜脈溶栓的出血風險很高，并且懷疑為大血管閉塞所致；可考慮進行血管內(nèi)治療。

   5. 未受累血管動脈穿刺

    FDA 說明書指出在發(fā)病前 7 天內(nèi)進行過未受累血管動脈穿刺的患者進行溶栓治療需要注意，AHA 指南也把其作為溶栓的相對禁忌證之一。這種情況相對少見，一般指近期進行過靜脈置管術的重癥患者，其他情況可能包括除顫電極或起搏器置入、透析導管或心臟瓣膜置入等。

   6. 近期胃腸道或泌尿生殖系統(tǒng)出血

    2013 AHA 指南認為，發(fā)病前 21 天內(nèi)胃腸道（GI）或泌尿系出血是溶栓治療的相對排除標準；而活動性內(nèi)出血是絕對禁忌證。藥物說明書指出「近期」GI 或泌尿生殖系統(tǒng)（GU）出血時溶栓需要注意。伴有 GI/GU 出血或彌漫性/多灶性易出血病灶的嚴重卒中患者進行血管內(nèi)治療可能更為安全。

   7. 首發(fā)癥狀為癲癇

    在 AHA 指南中，卒中首發(fā)癥狀為癲癇且發(fā)作后遺留神經(jīng)功能損害被認為是溶栓的相對禁忌證。之所以排除這些患者是因為其可能是類似于卒中發(fā)作的其他疾病，比如發(fā)作后 Todd 麻痹。但近期也有一項調(diào)研表明，91% 的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生會對這樣的患者進行溶栓治療。

   8. 近期心肌梗死

    AHA 指南指出發(fā)病前 3 個月內(nèi)心肌梗死病史是溶栓治療的相對禁忌證；但歐洲指南和藥物說明書上均未把其納入禁忌證中。這些人群溶栓需要謹慎的原因在于：（1）由于心梗壁破裂可能導致心肌出血；（2）心肌梗死后心包炎也可能出現(xiàn)出血；（3）心梗后可能出現(xiàn)心室內(nèi)血栓，溶栓之后導致栓塞。

    心肌梗死后心肌纖維化和瘢痕化的過程可在 6-7 周內(nèi)完成，因此可以考慮靜脈溶栓的禁忌證縮短為 7 周內(nèi)的心肌梗死。心肌梗死的類型也是治療決策需要考慮的因素之一。非 STEMI 患者，尤其是非前壁梗死患者，發(fā)生并發(fā)癥的風險較低。但目前尚沒有確鑿的證據(jù)對這些患者的風險進行評估。

   9. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)結構性損傷

    AHA 指南以及藥物說明書均指出顱內(nèi)腫瘤、AVM 或動脈瘤是溶栓治療的禁忌證。既往有少數(shù)病例報道顯示伴有顱內(nèi)腫瘤患者進行溶栓治療，癥狀性 ICH 發(fā)生率不高；靜脈溶栓治療可能在腫瘤相對較小以及病灶位于髓外的患者中相對安全。既往有一項小樣本量研究表明伴有未破裂動脈瘤患者進行溶栓治療后癥狀性 ICH 發(fā)生率與其他患者無異；但缺乏在較大動脈瘤患者中的數(shù)據(jù)，這些患者相對風險較高。

   10. 癡呆

    大部分大型溶栓治療研究以及目前急性卒中指南并沒有將癡呆列為溶栓治療的禁忌證。然而，臨床上經(jīng)常會出現(xiàn)伴有癡呆的急性缺血性卒中進行溶栓治療是否安全有效這樣的問題。

    癡呆并不增加卒中患者功能殘疾或癥狀性 ICH 的發(fā)生風險，因此在這些患者中進行溶栓可能是安全的，但其有效性尚未加證實。是否進行溶栓治療需要進行個體化判斷，這取決于患者之前的功能水平以及卒中的嚴重程度。