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    人腦的重量僅有3磅（1.36千克）左右，約為平均成人體重的2%。然而，這個器官卻消耗了人體20%—25%的能量。在這過程中，大腦會產生大量可能有毒的垃圾蛋白和其他生物廢物。成人的大腦每天需要清除7克垃圾蛋白，并用全新的蛋白替換。這個數字意味著大腦每個月會產生半磅（約227克）廢物，一年內就能產生3磅垃圾，和大腦總質量相當。

    人體一定存在某種機制可以將這些廢物清除掉，否則大腦無法正常運行。很難想象大腦這樣一個可以產生思維、指揮行動的精密器官會沒有高效的排污系統(tǒng)。可是直到不久前，大腦的“下水道系統(tǒng)”都一直籠罩著一層神秘的面紗。

    科學家一直不清楚，大腦細胞到底如何處理自身的廢物，能處理到何種程度，以及這些廢物是否會被轉運出神經系統(tǒng)再進行處理。科學家也不知道，為什么大腦并沒有進化出把廢物傳送到肝臟的系統(tǒng)。畢竟肝臟就像是垃圾處理和回收廠一樣，專門負責清理身體內的廢物。 

    大約5年前，我們開始嘗試弄清楚大腦清除蛋白和其他廢物的機制。我們還研究了這類機制與神經退行性疾病中的認知障礙之間是否存在聯系。我們認為廢物處理機制受影響時，會誘發(fā)這類神經疾病，因為此時大腦中的廢物蛋白得不到及時清理，會在細胞周圍累積。 

    我們之所以對這個想法產生興趣，是因為我們已經知道大腦細胞中確實會出現有害的蛋白質團塊或聚集物，而且往往和神經退行性疾病相關。而且我們還知道，這類聚集物會干擾大腦中電信號和化學信號的傳導，繼而給大腦帶來不可彌補的損傷。事實上，科學家可以在動物身上人為制造過量蛋白聚集物，讓它們產生類似阿爾茨海默病、帕金森病以及其他由衰老導致的神經退行性病理現象。 

    我們在研究中發(fā)現了一個全新的清除大腦蛋白和其他廢物的系統(tǒng)，并認識到該系統(tǒng)在動物睡眠時最活躍。實際上，大腦需要把可能有毒性的廢物清除掉，正好解釋了為何動物需要睡覺，甚至把生命中1/3的時間都置于非清醒狀態(tài)下。

    不過一個世紀以來，科學家普遍認為，淋巴系統(tǒng)并不存在于大腦和脊髓中。主流觀點一致認為，大腦內的廢物清理由大腦自身負責。我們的研究認為這種觀點并不準確。 

    大腦血管周圍的空隙叫做血管周圍間隙（perivascular space）。這些空隙像甜甜圈一樣（doughnut-shaped，即中空的環(huán)狀）包裹在血管周圍。血管周圍間隙的內壁由血管細胞（大部分是內皮細胞和光滑的肌肉細胞）的表面組成，但外壁則是大腦和脊髓特有的，由一種叫做星形膠質細胞的特殊細胞延展出的分支形成。 

    星形膠質細胞是一種特殊的支持細胞（support cell），可以為復雜的神經元網絡提供各種功能，以幫助信號在大腦內傳導。星形膠質細胞的延展部分——星形膠質細胞終足（end feet）會纏覆在大腦和脊髓中的動脈、毛細血管和靜脈周圍。然而星形膠質細胞終足和血管之間的隧道狀空隙內幾乎空無一物，因而形成了一條高速公路，令液體得以在大腦內快速運輸。 

 

    科學家很早就知道血管周圍間隙的存在，但直到2012年才發(fā)現其特殊的功能。30年前，當時在美國馬里蘭大學的帕特里夏·格雷迪（Patricia Grady）首次對血管周圍間隙內的液體流進行了描述，但直到很久以后，科學家才意識到這項工作的重要意義。格雷迪在研究中記錄到，當向狗或貓的腦脊液中注入大蛋白后，可以在血管周圍間隙內發(fā)現這些蛋白。當時其他研究組無法重現格雷迪的發(fā)現，也絲毫沒有意識到該發(fā)現的意義，因此這方面的研究就此停滯。 

    水通道的數量如此之多，而且它們的位置還恰好面向了血管壁，這讓我們產生了濃厚的興趣。經過仔細研究后，我們發(fā)現與血管周圍間隙邊界相鄰的血管內皮細胞上并沒有這些水通道，這就更有趣了。這表明血管里的液體沒法直接流入大腦組織，而是必須通過血管周圍間隙進入星形膠質細胞，然后才能接觸大腦組織。 

    于是我們猜想，血管周圍間隙很可能在神經系統(tǒng)中扮演著淋巴系統(tǒng)的角色。它會不會是腦脊液的通道呢？動脈搏動似乎可以驅動腦脊液在動脈周圍間隙內流動。接下來腦脊液可以通過星形膠質細胞的終足進入星形膠質細胞，然后進入大腦組織，最后離開星形膠質細胞，沿著靜脈周圍間隙流動，清理大腦產生的廢物并帶離大腦。 

    我和實驗室的其他成員——杰夫·艾利夫（Jeff Iliff）以及拉希德·迪恩（Rashid Deane）一起，開始驗證這個假設。我們對腦脊液進行化學染色，然后利用可以觀測到活體大腦組織深處的顯微鏡技術，成功地直接觀察到了腦脊液在血管搏動的驅動下進入動脈周圍間隙的過程。腦脊液以星形膠質細胞為入口，進入了大腦組織，這之后液體離開了星形膠質細胞，同時帶走大腦中的廢棄蛋白。 

    研究剛開始時，我們根本沒想到星形膠質細胞的作用竟如此重要，居然會是大腦內的淋巴系統(tǒng)中的關鍵角色。我們又在轉基因鼠上進行了試驗，進一步確認了我們的結論。試驗中用到的小鼠的基因經過修改，其體內不會表達構成水通道所需的水通道蛋白-4。在這些小鼠體內，腦脊液進入星形膠質細胞的速率下降了60%，使得腦內液體的運輸顯著減慢。 

    至此，我們找到了大腦清除廢物時“排污系統(tǒng)”的完整通路。我們將這個發(fā)現命名為“膠質淋巴系統(tǒng)”（glymphatic system）。這個名字結合了“膠質細胞”（一類腦細胞，星形膠質細胞就屬于該類）和“淋巴系統(tǒng)”，反映了我們所發(fā)現的膠質細胞的新功能。 

    當意識到膠質淋巴系統(tǒng)的重要功能后，我們立即想到，神經退行性疾病往往會導致某些蛋白在腦內積聚，那么這些蛋白在正常大腦中是否會和一般的細胞廢物一起被膠質淋巴系統(tǒng)清理掉呢？我們將注意力集中在了與阿爾茨海默病密切相關的β-淀粉樣蛋白上。

    之前有科學家認為，在正常情況下，β-淀粉樣蛋白是由腦細胞自身的降解或循環(huán)過程清理掉的。在阿爾茨海默病患者腦中，β-淀粉樣蛋白會在細胞間積聚成淀粉樣蛋白斑塊，可能導致了疾病產生。我們發(fā)現在健康大腦中，β-淀粉樣蛋白會被膠質淋巴系統(tǒng)清理。其他神經退行性疾病相關的蛋白——如帕金森病、路易體病（Lewy body disease）和多系統(tǒng)萎縮癥（multisystem atrophy）中出現的突觸核蛋白（synuclein），也會被膠質淋巴系統(tǒng)清除。假如膠質淋巴系統(tǒng)沒有正常工作的話，這些蛋白就可能會累積至不正常的水平。 

    阿爾茨海默病和其他神經退行性疾病共有的一個癥狀，為我們提示了下一步研究的方向。很多阿爾茨海默病患者都有睡眠障礙，這個癥狀的出現要比癡呆癥狀早很多。睡眠對健康十分關鍵。隨著人年紀增大，其睡眠時間往往更短更零散，睡眠質量也會下降。流行病學研究發(fā)現，和對照組相比，患有睡眠障礙的中年人25年后出現意識衰退癥狀的幾率更高。 

    即使是正常人，在被強制要求不能睡眠后也會出現類似于神經和精神疾病的典型癥狀——注意力下降、記憶力減弱、疲勞、易怒、情緒波動大。極度缺乏睡眠可能使人精神恍惚、產生幻覺，還可能會導致癲癇性發(fā)作甚至死亡。確實有試驗觀察到，動物被禁止睡眠長達數天就可能死亡。而人類并不比動物強到哪去。一些家族遺傳的嚴重失眠癥會導致病人的睡眠逐漸減少，一步步邁向死亡，從被診斷出來到最后死亡的整個過程通常不到18個月。 

    結合這些事實，我們猜測伴隨癡呆癥出現的睡眠障礙可能不僅僅是疾病的副作用，反倒很可能是導致疾病的原因之一。假如膠質淋巴系統(tǒng)在動物睡眠時清理廢物的效率高于在動物清醒時，那么神經退行性疾病患者的睡眠障礙可能會進一步使病情惡化。因為我們之前的試驗都是在麻醉的小鼠上做的，我們猜測之前觀察到的腦脊液快速流動的現象可能在清醒動物身上不會出現。大腦在正常運作時有其他需求，這可能會限制膠質淋巴系統(tǒng)的工作效率。

    為了測試這個想法，內德高實驗室的謝璐璐（Lulu Xie）和康泓軼（Hongyi Kang）訓練小鼠學會保持不動，同時用顯微鏡對其腦部進行觀測。我們用一項叫做雙光子成像（two-photon microscopy）的新技術，拍攝到了染色后的腦脊液圖像。然后，我們比較了清醒和睡眠狀態(tài)下，小鼠腦脊液在膠質淋巴系統(tǒng)內的運動過程。

    因為成像時無創(chuàng)無痛，小鼠通常會保持安靜，有時候小鼠甚至會在試驗時睡著。因此我們可以通過成像，比較同一只小鼠在睡眠和清醒時某個腦區(qū)的腦脊液流向。 

    結果我們發(fā)現，膠質淋巴系統(tǒng)內的腦脊液在小鼠清醒時明顯較少。當睡眠或是麻醉開始后不久，腦脊液的流動就顯著增加。在與美國紐約大學的查爾斯·尼科爾森（Charles Nicholson）合作的一項研究中，我們發(fā)現腦細胞之間的間隙在小鼠睡眠時增大了60%以上，這正是腦脊液去向靜脈周圍間隙時的必經之路。我們現在認為，在小鼠睡眠時，腦細胞之間的空隙會擴大，從而增加了膠質淋巴系統(tǒng)中液體的流量，有助于腦脊液更高效地清除大腦內的廢物。

    我們的研究同時揭示了腦脊液的流速是如何被控制的。一種叫做降腎上腺素（norepinephrine）的神經遞質可以調節(jié)腦細胞間隙大小，從而控制膠質淋巴系統(tǒng)的流量。降腎上腺素的水平在小鼠清醒時增高，睡眠時降低。我們在試驗中觀察到，降腎上腺素水平會在動物睡眠時瞬間降低，這可能是膠質淋巴系統(tǒng)流量增加的原因。 

    美國華盛頓大學圣路易斯分校的戴維·M·霍爾茨曼（David M. Holtzman）團隊的工作也支持了這個觀點。他們發(fā)現，動物清醒時腦細胞間隙內的β-淀粉樣蛋白的濃度要比睡眠時更高。而且當轉基因鼠（可以比正常小鼠累積更多淀粉樣蛋白斑塊）的睡眠減少后，它們腦內的淀粉樣蛋白斑塊會更快地形成。 

    目前為止，相關的研究都還停留在實驗室內。制藥公司還沒開始考慮用膠質淋巴液沖刷大腦，從而用物理方法移除淀粉樣蛋白和其他有毒蛋白，來治療癡呆病癥。但或許他們應該往這個方向努力。單在美國，阿爾茨海默病的治療就要花費近2 260億美元，因此人們迫切需要新的治療手段。雖然很多阿爾茨海默病的臨床試驗正在進行，但目前還沒有什么藥物有顯著療效,所以對膠質淋巴系統(tǒng)開展研究或許是一個值得探索的方向。 

    我們可以找到某種調節(jié)膠質淋巴系統(tǒng)的藥物，增加病人睡眠時的腦脊液流速，對大腦進行有效地“清洗”。治療常壓腦積水（normal-pressure hydrocephalus）的一種療法或許可以給我們提供這方面的思路。

    常壓腦積水是一種眾所周知的神經疾病，常見于老年人群體，是由于過量腦脊液累積在大腦中的空穴——腦室中導致的癡呆病癥。使用一種叫做腰椎穿刺的手段，可以將腦脊液抽出，從而顯著提高病人的認知能力。人們一直不太清楚這種療法的原理。我們的研究似乎說明，通過恢復腦脊液在膠質淋巴系統(tǒng)中的流動，可以使病人的認知能力得以恢復。 

    盡管新藥一時半會還不能面世，但是關于膠質淋巴系統(tǒng)的知識，給科學家提供了檢測阿爾茨海默病和其他神經退行性疾病的全新思路。

    美國石溪大學醫(yī)學院的海倫妮·本維尼斯特（Helene Benveniste）在最近的研究中發(fā)現，可以用磁共振成像技術對膠質淋巴系統(tǒng)的活動進行成像和測量。這意味著可以用膠質淋巴系統(tǒng)的測試結果預測疾病程度，如阿爾茨海默病、相關的癡呆癥以及常壓腦積水。甚至還可以用來預測大腦受傷的病人的恢復能力。目前關于膠質淋巴系統(tǒng)的研究，大部分關注的都是它移除大腦內廢物的能力，但其實對該系統(tǒng)的進一步研究還可能揭示大腦工作的基本原理，這仍是一塊處女地。 

    有趣的是，膠質淋巴系統(tǒng)內的液體的作用，或許并不僅僅是移除廢物，這些液體還可能為大腦組織運輸營養(yǎng)或是其他東西。最新研究表明，膠質淋巴通道可以給神經元輸送葡萄糖，以提供能量。現在，科學家正在進一步探索，白質（神經元軸突外部的鞘，就像電纜外層的絕緣層一樣）是否也依賴著膠質淋巴系統(tǒng)，靠其運輸來的營養(yǎng)和其他物質維持細胞結構的完整性。這些研究很可能會揭示膠質淋巴系統(tǒng)在大腦的日常運轉中還有哪些意想不到的功能。